Med denne utredningen ønsker vi å sette fokus på enzymsystemet som er ansvarlig for glukuronideringen av legemidler. Bakgrunnen for utredningen er en henvendelse til RELIS angående en psykiatrisk pasient med Gilberts syndrom som bruker olanzapin. Spørsmålsstiller er kjent med at serumkonsentrasjon av visse legemidler vil påvirkes av mutasjon i UDP-glukuronosyl transferase som f.eks. irinotecan. Spørsmålet er om dette også inkluderer antipsykotika og da spesielt olanzapin?

Gilberts syndrom

Gilberts syndrom er en mild form for ukonjugert hyperbilirubinemi og er forårsaket av mutasjon i genet som koder for enzymet bilirubin uridin difosfat-glukuronosyltransferase, ofte angitt som bilirubin-UGT eller UGT1A1 (1,2). I motsetning til den mer alvorlige formen for ukonjugert hyperbilirubinemi, kjent som Crigler-Najjar type I og II, fører ikke Gilbert syndrom i seg selv til alvorlige patologiske konsekvenser. Tilstanden kan imidlertid, i tillegg til å gi forhøyede bilirubin-nivåer, tenkes å affisere evnen til å konjugere legemidler og/eller metabolitter av legemidler (3). Prevalensen av Gilberts syndrom er estimert til 3-10 % (1,2).

Uridin difosfat-glukuronosyltransferaser

Biotransformasjon av legemidler i form av konjugering er sammen med cytokrom P450-systemet (CYP) de viktigste enzymsystemene for metabolisering av legemidler. Glukuronideringsreaksjoner er den klart viktigste formen for konjugering av både endogene stoffer og xenobiotika (4,5).

Foreløpig har vi noe mindre kunnskap om hvordan legemidler påvirker og/eller påvirkes av de ulike uridin difosfat-glukuronosyltransferasene (UGT’ene) sammenliknet med CYP-enzymene, men fokuset på glukuronideringsreaksjoner er økende (4). UGT’ene er hovedsakelig plassert i endoplasmatisk retikulum i hepatocyttene, men finnes også i ekstrahepatisk vev som har som funksjon å absorbere eller eliminere legemidler, f. eks tarm, lunger og nyrer (3,5). Det er etablert et liknende system for klassifisering og nomenklatur av de ulike UGT’ene på lik linje for det som er gjort for CYP-systemet. I flere oversiktsartikler er det oppsummert en rekke legemidler som har vist seg å være substrat, hemmere og indusere for de ulike UGT’ene (3,5,6).

Den humane superfamilien av UGT består av to familier, UGT1 og UGT2 samt de tre subfamiliene UGT1A, UGT2A og UGT2B (3,5). Generelt sett er det store overlapp i substrat-spesifisiteten blant UGT-enzymene, men bilirubin, paracetamol og propofol har vist seg å være spesifikke for henholdsvis UGT1A1, UGT1A6 og UGT1A9 (5). Ettersom et substrat kan glukuronideres av ulike UGT’er, kan det være vanskelig å fastslå hvilket enzym som i hovedsak er ansvarlig for glukuronideringen. Denne kompleksiteten gjør det også vanskeligere å forutse eventuelle interaksjoner mellom legemidler med tanke på glukuronidering (3). Vanligvis vil en glukuronideringsreaksjon føre til inaktivering av substansens farmakologiske aktivitet, men det finnes også unntak. Metabolitten morfin-6-O-glukuronid har vist seg å være ca 50 ganger mer potent enn modersubstansen selv (5).

Olanzapin og andre antipsykotika ved Gilberts syndrom

Olanzapin metaboliseres i leveren via oksidering og konjugering til de inaktive metabolittene 10-N-glukuronid og 4-N-glukuronid (7). In vitro studier har vist at glukuronideringen av olanzapin skjer via isoenzymet UGT1A4 (8,9). I tillegg til olanzapin glukuronideres blant annet klorpromazin, klozapin, amitriptylin og imipramin via UGT1A4 (6). Per dags dato finnes det ikke opplysninger om antipsykotika som glukuronideres via UGT1A1, men litteraturen kan være mangelfull og nyere data kan foreligge ved senere tidspunkt.

Basert på teoretiske betraktninger om at Gilberts syndrom er forårsaket av en mutasjon i UGT1A1 og at olanzapin er substrat for UGT1A4, vil en da ikke anta at pasientens serumkonsentrasjon av olanzapin påvirkes av mutasjonen. En kasuistikk publisert i 2003 hevder imidlertid at olanzapin ikke er trygt å bruke hos pasienter med Gilberts syndrom. På bakgrunn av uforutsette reaksjoner hos en pasient, mener forfatterne at olanzapin kan gi toksiske reaksjoner dersom legemiddelet administreres til pasienter med nedsatt aktivitet i bilirubin-UGT (10). Det er imidlertid ikke sagt hvorvidt det ble målt serumkonsentrasjon av ukonjugert olanzapin hos pasienten, som man da hadde forventet at skulle vært forhøyet. Det synes heller ikke som om legemidlene ble seponert hos den aktuelle pasienten.

Irinotecan ved Gilberts syndrom

Intoksikasjon ved bruk av irinotecan hos pasienter med Gilberts syndrom har vært sett fordi legemiddelet, som vanligvis glukuronideres via UGT1A1, har blitt akkumulert som følge av nedsatt glukuronidering. Når det gjelder andre legemidler som glukuronideres via UGT1A1 (f.eks. etinyløstradiol), er det hevdet at disse ikke vil forårsake problemer av klinisk signifikans hos pasienter med Gilberts syndrom (6).

Konklusjon

Glukuronideringsreaksjoner er den viktigste formen for konjugering av legemidler. Teoretisk sett er det potensiale for legemiddelinteraksjoner mediert av glukuroniderende enzymsystem på lik linje som for cytokrom P450 systemet. Det er imidlertid begrenset informasjon om den kliniske relevansen av denne typen interaksjoner per dags dato. Basert på teoretiske betraktninger er det ikke noe som taler for at man skulle forvente forhøyede serumkonsentrasjoner av olanzapin eller andre antipsykotika hos pasienter med Gilberts syndrom.