Lyrica inneholder pregabalin som er en GABA-analog godkjent for bruk ved nevropatisk smerte, epilepsi og generalisert angstlidelse. Preparatet fikk markedsføringstillatelse i Norge i 2004, og salget har økt betydelig siden den gang. Dokumentasjonen som lå til grunn for markedsføringstillatelsen tydet på lavt avhengighets- og misbrukspotensial. En rekke rapporter etter markedsføring, initialt fra Norge og Sverige, viser imidlertid at pregabalin har et betydelig misbruks- og avhengighetspotensial (1, 2).

RELIS fikk tidlig signal, både gjennom vår spørsmål-svar-tjeneste og gjennom innsendte bivirkningsmeldinger, på at pregabalin kunne misbrukes og gi avhengighet (3). RELIS og kollegaer ved klinisk farmakologi har ved flere anledninger kommunisert dette videre til helsepersonell og legemiddelmyndigheter, og problematikken har vært diskutert både nasjonalt og internasjonalt (1-9). I 2010 ble preparatomtalen oppdatert med informasjon om at tilfeller på misbruk av pregabalin var registrert, at forsiktighet bør utvises hos pasienter med kjent rusmisbruk, samt at man bør overvåke for symptomer på misbruk hos pasienter som bruker pregabalin (2).

Det har også vært diskutert om pregabalin bør omklassifiseres fra C- til B-preparat, og Bivirkningsnemnda anbefalte en slik omklassifisering i desember 2013. Statens legemiddelverk har på bakgrunn av nemndas anbefaling foreslått å flytte pregabalin til reseptgruppe B, og forslaget er nylig sendt ut på høring (2). Nedenfor følger en kort gjennomgang av spørsmål til legemiddelinformasjonstjenesten til RELIS, samt norske bivirkningsmeldinger om misbruk, avhengighet, toleranseutvikling og seponeringsvansker ved bruk av pregabalin. Referanse 1 og 2 oppsummerer publisert litteratur på misbruk og avhengighet av pregabalin.

Spørsmål til RELIS
Allerede i juli 2005 kom det første spørsmålet til RELIS om pregabalin kunne ha et misbruks- og avhengighetspotensial. Bakgrunnen var en farmasøyt som hadde registrert forskrivning/uttak av prepagablin med en frekvens som tilsa inntak av tidobbel maksimumsdose. Siden den gang har RELIS fått over 20 spørsmål fra leger eller farmasøyter om misbruk og/eller avhengighet av pregabalin. I de aller fleste tilfellene hadde spørsmålsstiller konkret mistanke om slike problemer hos en eller flere pasienter. Flere leger, inkludert en fengselslege, hadde registrert økende popularitet av pregabalin hos pasienter med kjent legemiddel-/rusmisbruk. Flere pasienter hadde også innrømmet eller ytret ønske om bruk av doser utover terapeutisk dose, og i noen tilfeller hadde helsepersonell observert at rusmisbrukere fremsto som ruset selv om urinprøver var negative på kjente rusmidler.

Spørsmålsstiller ble ofte oppfordret om å sende bivirkningsmelding ved mistanke om misbruk/avhengighet hos konkrete pasienter.

Norske bivirkningsmeldinger*
RELIS/ Statens legemiddelverk har mottatt totalt 47 bivirkningsmeldinger med mistanke om misbruk, eufori, avhengighet, toleranseutvikling og/eller seponeringsreaksjoner ved bruk av pregabalin (tabell 1). Vi understreker at underrapporering er et kjent problem, og at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger ikke kan brukes for å bestemme bivirkningsindisens. Disse meldingene er dermed trolig bare toppen av isfjellet.

I mange meldinger er det angitt at pasienten hadde flere problemer med pregabalinbruken, for eksempel både et misbruks- og avhengighetsproblem. Seponeringsreaksjoner ble rapportert hos mange av pasientene som misbrukte eller var avhengige av pregabalin, men også etter vanlig terapeutisk bruk. Indikasjon for bruk av pregabalin var i de aller fleste tilfellene angst eller smerte, og bare i ett tilfelle epilepsi. Et par pasienter hadde skaffet seg pregabalin illegalt (ikke forskrevet av lege), og i enkelte tilfeller var det kjent at pasienten solgte eller ga pregabalin videre til andre rusmisbrukere.

Tabell 1

	Misbruk	Eufori	Avhengighet	Toleranse	Seponerings- reaksjoner
Antall meldinger	18	7	13	4	24
Kjønn, K/M	6/12	4/3	9/4	2/2	12/12
Aldersspenn (gj.snitt)1	24-58 år (32 år)	30-35 år (32 år)	20-69 år (42 år)	35-57 år (46 år)	20-69 år (44 år)

^1. Alder var oppgitt i 79 % av meldingene. 

 

Misbruk og avhengighet
Totalt 28 meldinger beskriver misbruk og/eller avhengighet av pregabalin, i tillegg til enkelte meldinger om eufori eller andre beskrivelser som gir mistanke om misbruksproblematikk. I 18 tilfeller hadde pasienten kjent eller mistenkt historikk på legemiddel-/rusmisbruk, og 4 pasienter var under behandling med buprenorfin (Subutex eller Suboxone).

Flere pasienter anga at de følte seg ‘høy’ ved bruk av pregabalin, én anga potensering av buprenorfin, en annen av cannabis. Enkelte anga at de ble fascinert av effekten og ønsket bare mer og mer. Et par pasienter sammenlignet ruseffekten med den de fikk ved bruk av benzodiazepiner, og én sammenlignet det med å være full. Én pasient anga å ha fått tips om å bruke pregabalin fra en ‘ruskompis’. I to tilfeller var det kjent eller mistenkt at pasienten injiserte pregabalin.

I enkelte tilfeller hadde pasienten ‘mistet’ resepter, mens tilgjenglige data tydet på at alle reseptene ble hentet ut fra apoteket. En pasient fremsto også som ruset ved forsøk på å hente ut pregabalin på apotek. 

Toleranse Anbefalt maksimumsdose pregabalin er 600 mg per dag. I 4 meldinger er toleranseutvikling spesifikt angitt som bivirkningsterm. Flere meldinger beskriver imidlertid behov for å øke dosen av pregabalin for å opprettholde ruseffekt, og i minst 7 tilfeller er det kjent at pasienten brukte 1000 mg daglig eller mer. En pasient brukte opptil 4200 mg per dag. Flere meldinger angir også bruk av høye/ økende doser, uten at dosen er spesifisert.

Seponeringssymptomer
Totalt 24 meldinger beskriver seponeringsreaksjoner etter bruk av pregabalin, hvorav 9 også var meldt som misbruk/avhengighet. I ytterligere 4 meldinger er det angitt at pasienten var kjent rusmisbruker, uten at melder spesifikt har angitt at det forelå misbruk/avhengighet av pregabalin. 

De vanligste seponeringsreaksjonene var svetting, og gastrointestinalplager som diaré, kvalme eller oppkast. Flere pasienter fikk symptomer som rastløshet, slapphet, influensafølelse, hodepine og/eller angst. Enkelte rapporterte også blant annet om søvnproblemer, nedstemthet eller muskelrykninger. 

I flere tilfeller angis det at pasienten ble innlagt på sykehus/institusjon for nedtrapping og seponering av pregabalin. En pasient med historikk på opioid- og benzodiazepinmisbruk anga at seponering av pregabalin var den tøffeste detoksifiseringen han hadde vært med på. En annen uttalte at det var verre å seponere pregabalin enn heroin. En rusmisbruker anga også at nedtrapping av pregabalin ga seponeringsreaksjoner som han aldri tidligere hadde opplevd. 

I et tilfelle fikk en pasient seponeringsreaksjoner (blant annet i form av rastløshet og svetting) når det gikk mer enn 2-4 timer utover normalt tablettintervall, mens hos andre begynte seponeringsreaksjonene et par dager etter seponering. De fleste rapportene angir ikke noen tidsangivelse for hvor lenge seponeringsreaksjonene vedvarte, men i noen tilfeller er det opplyst at symptomene vedvarte fra noen få dager til et par uker. Behandlingskrevende seponeringssymptomer ble rapportert i noen tilfeller, og enkelte måtte starte opp igjen med lav dose pregabalin. 

Seponeringsreaksjoner er også rapportert til tross for gradvis nedtrapping, både hos pasienter som har misbrukt pregabalin og etter vanlig terapeutisk bruk. For eksempel fikk to pasienter i slutten av 60-årene uttalte seponeringsreaksjoner til tross for sakte nedtrapping fra terapeutiske doser over henholdsvis 2 uker og 1 måned. 

Viktig å melde fra om misbruk/avhengighet
Eventuelt misbruks- og avhengighetspotensial ved bruk av nye legemidler er vanskelig å undersøke i kontrollerte studier med et begrenset antall og sterkt selekterte pasienter som følges nøye opp. Det er derfor nødvendig med oppfølging av disse aspektene også etter markedsføring, noe pregabalinsaken er et godt eksempel på. Vi håper denne saken kan inspirere helsepersonell til å fortsette å sende bivirkningsmeldinger på tilfeller hvor man mistenker misbruk og avhengighet av nyere legemidler. Meldeskjema finner du her. 

*)Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.