Forskrivning av isotretinoin har økt kraftig de siste årene (1), og legemidlet brukes ofte av fysisk aktiv ungdom. Isotretinoin kan gi muskelsmerter og stigning av kreatinkinase (CK) og i verste fall utløse rabdomyolyse. Vi gjennomgår i denne artikkelen dokumentasjon for denne bivirkningen og diskuterer hvordan risiko for rabdomyolyse bør vurderes hos pasienter som bruker isotretinoin og samtidig driver intens trening.

CK-stigning ved bruk av isotretinoin
Artralgi, myalgi og ryggsmerter oppgis som svært vanlige bivirkninger av isotretinoin, særlig hos ungdom. Økte verdier av kreatinkinase (CK) i serum er også rapportert, spesielt hos pasienter som driver med intens fysisk aktivitet (2).

I følge UpToDate er nivået av CK forhøyet hos rundt 15-50 % av pasienter med isotretinoin-indusert myalgi, men det er ifølge denne kilden ikke indisert å rutinemessig kontrollere CK-nivå i fravær av alvorlig muskelsmerte. Personer som driver ekstrem fysisk aktivitet er imidlertid nevnt som en pasientgruppe som kan ha nytte av ekstra rådgivning eller monitorering i forkant av behandling, uten at det spesifiseres nærmere hva dette eventuelt innebærer (3). Økning i CK under isotretinoin-behandling er vanligvis av mild karakter, og anses i slike tilfeller å være benigne fenomener. Muskelsmerter er heller ikke nødvendigvis ledsaget av CK-stigning og motsatt (4-6).

Det synes å være en korrelasjon mellom fysisk aktivitet og økning i CK ved bruk av isotretinoin, og hos predisponerte individer kan det være en mulig synergistisk effekt av trening og isotretinoin når det gjelder risiko for CK-stigning (4).

Isotretinoin og rabdomyolyse

Bruk av isotretinoin er i svært sjeldne tilfeller mistenkt å ha utløst rabdomyolyse, og i de fleste rapporterte tilfeller har dette oppstått i kombinasjon med fysisk aktivitet. Det er imidlertid ikke kjent i hvilken grad isotretinoin har vært direkte involvert, og heller ikke hvilken treningsintensitet som eventuelt gir risiko for rabdomyolyse under isotretinoin-behandling. Trolig gir bruk av lavere doser generelt mindre risiko for alvorlige bivirkninger, men det er også rapportert om rabdomyolyse ved lavdose isotretinoin (6).

Vi har ved litteratursøk funnet en håndfull publiserte tilfeller på rabdomyolyse hos pasienter som har brukt isotretinoin, deriblant et fatalt tilfelle (5-10). Hos de fleste oppstod symptomene i forbindelse med uttalt fysisk aktivitet, og involverte både kraftig forhøyet CK og stigning i levertransaminaser. Pasientene ble friske i løpet av dager til uker etter seponering av isotretinoin og standard behandling for rabdomyolyse. Det er imidlertid som nevnt også rapportert om ett dødsfall som følge av rabdomyolyse mistenkt å være relatert til isotretinoin-bruk. Dette gjaldt en 20 år gammel tidligere frisk mann som startet med 40 mg isotretinoin daglig mot akne, og som rundt to måneder senere utviklet alvorlig myalgi og artralgi etter moderat trening. Isotretinoin ble seponert, men han utviklet likevel økende muskelsmerter og tegn på vitamin A-intoksikasjon. Etter et par uker ble han innlagt på sykehus med fulminant rabdomyolyse, hvor han tross intensiv behandling døde av ventrikkelflimmer (10).

Forfatterne av de publiserte kasusrapportene fremhever at pasienter bør informeres om potensiell risiko assosiert med isotretinoin og samtidig trening, særlig pasienter som trener over gjennomsnittlig mye. Enkelte understreker også viktigheten av hyppig monitorering av muskelsymptomer, samt å undersøke CK-nivået ved eventuell påvirkning av lever- og/eller nyreparametere. Noen foreslår til og med rutinemessig monitorering av CK-nivå og muskelsmerter, og at pasienter bør avstå fra hard trening under isotretinoin-behandling (5-10).

Mekanisme
Underliggende årsak til at isotretinoin kan gi økning av CK og potensielt også risiko for rabdomyolyse er ikke kjent. En hypotese er at isotretinoin kan indusere oksidativt stress i muskelvev, samt fremme apoptotisk signalering som kan gi opphav til økning i CK og myalgi (3). Det er også spekulert i om isotretinoin kan indusere lysosomal membranoppløsning, hvilket kan resultere i ødeleggelse av blant annet synoviale celler og gjøre strukturer følsom ovenfor mekanisk irritasjon/milde traumer (11).

Praktiske råd
Det er per i dag ingen spesifikke retningslinjer for evaluering av CK hos pasienter som behandles med isotretinoin. Forfatterne av en oversiktsartikkel fra 2019 om CK-stigning og rabdomyolyse ved bruk av isotretinoin fremhever at det ikke er nok evidens for å si at trening (eller andre kjente årsaker til CK-stigning) er en absolutt eller relativ kontraindikasjon for isotretinoin-behandling. Det er nødvendig med mer dokumentasjon for å kunne si noe om hvilke pasientgrupper som kan ha nytte av regelmessig CK-evaluering under isotretinoin-behandling, og også for å gi råd om hvordan tilfeller med CK-stigning bør håndteres. Yngre, mørkhudede, mannlige atleter har trolig høyest risiko for CK-stigning ved bruk av isotretinoin, og inntil mer er kjent kan det være hensiktsmessig at risikopasienter (for eksempel mannlige idrettsutøvere) får en evaluering av CK-nivå både før og under behandlingen (4).

Farmakokinetiske betraktninger
De overnevnte tilfellene med CK-stigning og rabdomyolyse ved bruk av isotretinoin har i de fleste tilfellene gått forholdsvis raskt tilbake ved seponering og treningsstopp. Det finnes imidlertid tilfeller der bivirkninger av isotretinoin (også muskel- og skjelettplager) har vedvart i lang tid (uker-måneder) etter seponering, og også oppstått selv etter seponering. Dette kan til dels forklares med bakgrunn i isotretinoins farmakokinetikk. Den terminale halveringstiden til modersubstansen er i gjennomsnitt 19 timer, mens den terminale eliminasjonshalveringstiden for den aktive metabolitten 4-okso-isotretinoin er lengre, gjennomsnittlig 29 timer (2). En farmakokinetikkstudie med 16 unge voksne (gjennomsnittsalder 26 år) viste imidlertid at terminal halveringstid for isotretinoin varierte betydelig, fra 5,3 til 167,4 timer. I verste fall kan det da tenkes at legemidlet har en terminal halveringstid på opptil én uke, som vil tilsi at det kan ta opptil 35 dager (fem halveringstider) før alt legemidlet er eliminert. I tillegg kan man tenke seg at den farmakodynamiske virkningen av isotretinoin kan vedvare også etter at legemidlet er eliminert (11).

KONKLUSJON
Isotretinoin kan gi signifikant økning i CK-nivå, og en synergistisk effekt av isotretinoin og trening på risiko for utvikling av rabdomyolyse er mulig. Økende bruk gjør det ekstra viktig med økt oppmerksomhet på denne potensielle bivirkningen hos personer som er svært fysisk aktive. Det finnes foreløpig ikke spesifikke retningslinjer for oppfølging av pasienter som driver med intens fysisk aktivitet under isotretinoin-behandling, men det kan være tilrådelig å måle CK både før og under behandlingen. Pasienter bør i alle tilfelle opplyses om å raskt ta kontakt med lege ved uttalte muskelsmerter eller andre muskelsymptomer, og CK bør også måles ved tegn til påvirkning av lever- og/eller nyrefunksjon.