BUDSKAP

• Penicillin bør doseres fire ganger daglig.
• Inntak sammen med mat gir tilstrekkelig høy serumkonsentrasjon og høyere etterlevelse av behandlingen.

HVORDAN VIRKER PENICILLIN?

Vanlig penicillin tilhører gruppen betalaktamantibiotika, og består av benzylpenicillin (penicillin G) til intravenøs bruk og fenoksymetylpenicillin (penicillin V) til peroral bruk (tabletter, mikstur, dråper). Penicilliner er baktericide mot mange ulike bakteriearter ved at de angriper celleveggsyntesen gjennom binding til proteiner i cytoplasmamembranen og dermed hemmer oppbyggingen av peptidoglykaner i celleveggen. Uten intakt cellevegg skjer det en osmotisk ruptur og bakterien dør (1, 2). Penicillin har en halveringstid på kun 30–60 minutter (2), og vil være fullstendig eliminert fra blodet etter fem halveringstider, det vil si innen maksimalt fem timer.

Som et mål på antibiotikas antimikrobielle aktivitet brukes MIC (Minimum Inhibitory Concentration), definert som den minste konsentrasjonen av et bakteriedrepende middel som stopper veksten av bakterier (3, 4). Den antibakterielle effekten av antibiotika kategoriseres også ved tids- eller konsentrasjonsavhengig bakteriedrepende evne (5). Selv om MIC-verdier er nyttige for å beskrive legemidlers antimikrobielle aktivitet, forteller denne størrelsen ingenting om legemidlet har tids- eller konsentrasjonsavhengig bakteriedrepende evne. Penicilliner har tidsavhengig bakteriedrepende evne, noe som betyr at selve konsentrasjonen av antibiotikumet har mindre betydning, så lenge den er over MIC-verdien. Økning i konsentrasjon utover dette har som regel kun beskjeden tilleggseffekt (4). Tiden med legemiddelkonsentrasjon over MIC (T>MIC) er derimot avgjørende for effekten av penicilliner. Tilfredsstillende effekt av penicillin forutsetter at konsentrasjonen på infeksjonsstedet overstiger MIC minst 50 prosent av tiden (2, 3, 5, 6).

Enkelte antibiotika kan hemme vekst av mikroben etter at midlet er helt borte fra miljøet. Dette fenomenet kalles postantibiotisk effekt. Penicillin har ingen postantibiotisk effekt mot gramnegative bakterier og kort postantibiotisk effekt (to timer) mot grampositive (4). De ulike antibiotikas virkemåte har avgjørende betydning for hvordan de bør doseres for å oppnå terapeutisk suksess og forebygge resistensutvikling (5, 6). Ettersom penicillin utøver sin effekt gjennom tidsavhengig bakteriedrap, er det viktig at konsentrasjonen på virkestedet er høyere enn MIC så stor del av tiden som mulig.

Vanlige luftveispatogene bakterier som streptokokker (inklusive pneumokokker), samt penicillinasenegative stafylokokker, er følsomme for fenoksymetylpenicillin og har lave MIC-verdier, vanligvis under 0,03 mikrogram/l (3, 4). En enkeltdose fenoksymetylpenicillin kan typisk gi en serumkonsentrasjon på 7 mikrogram/liter, altså mer enn 200 ganger høyere enn MIC. Selv om konsentrasjon i infisert vev typisk ligger på 20–60 prosent av serumkonsentrasjon, gir vanlige penicillindoser altså mer enn høy nok konsentrasjon til effektivt bakteriedrap (4).

Utfordringen er at penicillins korte halveringstid gjør at konsentrasjonen raskt faller under MIC. En beregning viser at dosering av fenoksymetylpenicillin ett gram to ganger daglig bare gir T>MIC i 25 prosent av døgnet. Dobling av dosen til to gram to ganger daglig medfører bare en økning av T>MIC til 29 prosent. Endres dosen derimot til ett gram tre ganger daglig oppnås en T>MIC på 38 prosent, mens ett gram fire ganger daglig gir T>MIC på 50 prosent (3). Dosering fire ganger daglig er altså nødvendig for å oppnå anbefalt tid over MIC.

DOSERING AV PENICILLIN

Fenoksymetylpenicillin er førstevalg ved de fleste ukompliserte infeksjoner i luftveier og tenner. Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten anbefaler dosering tre til fire ganger daglig (5). I Norge har det lenge vært vanlig å dosere fenoksymetylpenicillin 1+1+2, altså med dobbel dose til kvelden. Etter at Westin et al. i 2009 argumenterte i Tidsskrift for Den norske legeforening for at den doble kveldsdosen er unødvendig, er vårt inntrykk at dobbel kveldsdose forskrives sjeldnere, selv om denne doseringen anbefales i felleskatalogteksten til begge preparatene som er tilgjengelige på det norske markedet (7). Dobling av kveldsdosen øker T>MIC med en halveringstid, altså 30–60 minutter, og har derfor svært liten påvirkning på samlet T>MIC (3, 4).

Det brukes i dag flere ulike doseringsregimer av fenoksymetylpenicillin. Etter vår oppfatning følges de offentlige retningslinjene i stor grad med dosering tre ganger daglig (med eller uten dobbel kveldsdose) og fire ganger daglig som mest utbredt. Rapporter fra apotek viser at også dosering to ganger daglig stadig brukes, men omfanget av dette er vanskelig å anslå.

I Sverige var det på 60- og 70-tallet vanlig å dosere penicillin tre til fire ganger daglig. I perioden 1977–81 utviklet det seg en tradisjon med dosering to ganger daglig. Denne doseringen foretrekkes naturlig nok av foreldre som skal gi penicillin til barn (3). Ved vanlige infeksjoner som akutt otitis media, akutt sinusitt og tannabscesser anbefales i FASS fortsatt dosering av fenoksymetylpenicillin to til tre ganger daglig, men det angis at tre doser daglig gir økt klinisk effekt, og bør foretrekkes ved alvorlige infeksjoner (8).

Til tross for at fenoksymetylpenicillin har vært blant våre mest brukte legemidler siden slutten av 1940-tallet finnes det i liten grad kliniske studier av god kvalitet som sammenlikner effekten av ulike doseringsregimer. Det finnes kliniske studier som ikke har vist signifikant bedre effekt ved dosering av fenoksymetylpenicillin tre ganger daglig sammenliknet med to ganger daglig (9, 10). Studiene kan imidlertid kritiseres for metodologiske svakheter. Blant annet har studiene ingen kontrollgruppe uten aktiv behandling. Studiene inkluderte diagnoser med høy grad av spontan tilheling (tonsilitt, sinusitt, otitis media), der man i dag i stor grad fraråder antibiotikabehandling (5). I små studiepopulasjoner (N = 131 og N = 206) vil det da være vanskelig å påvise signifikante forskjeller mellom behandlingsregimer, spesielt når man vet at mange uansett ville blitt bra uten behandling.

Ut fra en vurdering av penicillins farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper er det klart at fenoksymetylpenicillin bør doseres minst tre og helst fire ganger daglig (3, 4). Når sjeldnere dosering har utbredelse og oppleves som effektivt, kan det være grunn til å stille spørsmål om pasienten hadde behov for antibiotika i utgangspunktet. Penicillin brukes ofte mot sykdommer som vanligvis heles spontant (5). Det er derfor stor mulighet for at pasienten blir frisk selv om antibiotikabehandlingen er lite adekvat.

ETTERLEVELSE AV Behandling

Det er godt dokumentert at mer kompliserte doseringsregimer med flere doseringstidspunkt daglig gir lavere etterlevelse av behandlingen (11–13). Man må derfor forvente at graden av etterlevelse er lavere dersom fenoksymetylpenicillin doseres fire ganger, sammenliknet med tre ganger daglig. Sa
mtidig er etterlevelsen høyere ved kortvarig behandling enn ved kronisk bruk, og enda høyere ved antibiotikabehandling (12). Den vanligste feilen pasienter gjør er å glemme enkeltdoser (12), men det er også vanlig å ta dosene til et annet tidspunkt enn det som er ordinert (13). Blant de faktorene som kan bidra til økt etterlevelse er inntak av tabletter sammen med faste gjøremål som for eksempel måltider (12).

Ved dosering fire ganger daglig vil en gjenglemt dose bety at pasienten fortsatt tar tre doser. Inntak av tabletter til feil tidspunkt vil også ha mindre betydning ved dosering fire ganger daglig. Etter vår mening er risikoen for manglende etterlevelse et argument for å dosere fenoksymetylpenicillin fire ganger daglig, da et slikt doseringsregime vil være såpass robust at enkelte gjenglemte doser ikke vil ha like stor betydning som for eksempel dosering tre ganger daglig.

INNTAK SAMMEN MED MAT

Fenoksymetylpenicillin tas bedre og raskere opp ved inntak på tom mage. Ved inntak innen en time etter måltid vil maksimal serumkonsentrasjon være omtrent 50 prosent lavere, men dette har ingen betydning for effekten av penicillin så lenge konsentrasjonen er høyere enn MIC (4). Det er tidligere vist at det er praktisk vanskelig å innta penicillin fire ganger daglig, dersom doseringstidspunktene i tillegg skal legges utenom måltider. Det typiske måltidsintervallet (cirka 4–5 timer) er et godt egnet doseringsintervall for penicillin (4). I tillegg vet vi at inntak sammen med måltider kan gi økt etterlevelse av behandlingen (12). Kvalme og magesmerter, som er kjente bivirkninger av antibiotika, kan også lindres ved samtidig inntak av mat (4).

På grunn av tidsavhengig bakteriedrap, kort halveringstid og økt etterlevelse er det etter vår mening gode grunner for å anbefale inntak av fenoksymetylpenicillin sammen med mat. Tradisjonen med anbefaling av penicillin utenom måltider bør forlates.

KONKLUSJON

Farmakokinetiske og farmakodynamiske vurderinger tilsier at fenoksymetylpenicillin bør doseres fire ganger daglig. Tradisjonen med å anbefale inntak utenom måltid bør forlates, da inntak sammen med mat vil gi tilstrekkelig høy serumkonsentrasjon. Etterlevelsen av behandlingen vil sannsynligvis også være høyere ved inntak i forbindelse med måltider.