Bivirkningsmelding

En ung, tidligere frisk mann fikk standardbehandling mot testikkelkreft i form av BEP-20-kurer bestående av bleomycin, etoposid, cisplatin. Etter tre kurer fikk han et hjerteinfarkt hvor det ble påvist mulige tromboser/tromberester, men ikke aterosklerose. Siden dette gjelder kombinasjonsbehandling med tre legemidler er det etter vår vurdering vanskelig å rangere de ulike legemidlenes bidrag til utviklingen av hjerteinfarktet.

Bleomycin, etoposid og cisplatin og risiko for kardiovaskulære bivirkninger

Helsedirektoratet angir i sitt handlingsprogram for testikkelkreft følgende når det gjelder kardiovaskulær risiko (1):

Kardiovaskulær dødelighet er generelt høyere blant menn som overlever testikkelkreft enn i den generelle befolkningen. Den økte risikoen for kardiovaskulær sykdom er assosiert med cytotoksisk behandling og ikke selve testikkelkreftsykdommen. Menn tidligere behandlet med cisplatin-basert kjemoterapi har 2-3 ganger økt risiko for kardiovaskulær sykdom sammenlignet med menn som kun er behandlet med kirurgi eller den generelle befolkning i flere studier. Resultatene er mer sprikende når det gjelder hvorvidt abdominal stråleterapi øker risikoen for kardiovaskulær sykdom. Den absolutte risikoen for kardiovaskulær sykdom 15-20 år etter gjennomgått cytotoksisk behandling er 6-10 %. Screening for kardiovaskulære risikofaktorer som hypertensjon, fedme, diabetes, ugunstige lipidverdier, fysisk inaktivitet og et usunt kosthold er viktig blant testikkelkreftoverlevere for å forebygge kardiovaskulær sykdom.

Hjerteinfarkt er nevnt blant de kjente bivirkningene av både bleomycin, etoposid og cisplatin. Preparatomtalene skiller imidlertid ikke mellom akutte effekter og langtidsbivirkninger (2-4).

Det er publisert flere kasuistikker på akutt hjerteinfarkt og andre kardiovaskulære symptomer/hendelser som har oppstått i nær tidsmessig sammenheng med kombinasjonsbehandling med bleomycin, etoposid og cisplatin hos pasienter med blant annet testikkelkreft. Det synes ikke å være avklart hvilket/hvilke av legemidlene som kan ha utløst de kardiovaskuære hendelsene, men noen forfattere omtaler hendelsene som ”relatert til cisplatin-basert behandling” (5).

Underliggende mekanismer er ikke klarlagt. <i>In vitro</i> er både cisplatin og bleomycin vist å kunne gi endotelskade forenlig med direkte toksiske effekter av legemidlene. Andre foreslåtte forklaringer på økt kardiovaskulær risiko er blant annet autonom kardiovaskulær dysfunksjon, vasospasmer, redusert protein C-nivå, hypomagnesemi, hyperkolesterolemi, endret plateaggregering, direkte toksiske effekter på kardiomyocytter ved oksydativt stress og mitokondrieskade, samt apoptose (6,7). I en studie fant forfatterne reduksjon i diastolisk funksjon, endediastolisk volum og slagvolum hos 14 pasienter med testikkelkreft 3 måneder etter oppstart av BEP. De fant også ugunstige endringer i metabolske parametre som økt total- og LDL-kolesterol og redusert insulinfølsomhet (7). Disse funnene underbygger betydningen av screening og tiltak i forhold til generelle kardiovaskulære risikofaktorer.

OPPSUMMERING

Kardiovaskulære endringer relatert til visse typer cytostatika kan gi akutte effekter som for eksempel hjerteinfarkt, men også utvikling av hjertesykdom på lengre sikt. Bivirkningsmeldingen aktualiserer betydningen av risikoreduserende tiltak med tanke på kardiovaskulær sykdom etter gjennomgått behandling med blant annet bleomycin, etoposid og cisplatin. Dette gjelder også pasienter som ikke får en akutt hendelse direkte relatert til behandlingen.