Det påvises 30 000 nye krefttilfeller hvert år i Norge. Innen år 2025 vil dette tallet øke med 33 % til 40 000. Mange av disse pasientene vil leve med god livskvalitet i flere år. Mer enn 10 % av pasientene helbredes med farmakoterapi ([i]). Dette er en stor framgang i forhold til tidligere. Forestillingene om hva kreft er og forståelsen av tumorcellenes liv har gjennomgått en revolusjonerende utvikling. Man står fortsatt overfor store utfordringer når det gjelder optimalisering av effekten til de nye signalhemmere og monoklonale antistoffer på kreftcellenes uhemmede ekspansjon i kroppsvev.

Vi mottar stadig flere spørsmål angående virkningsmekanismer, interaksjoner og bivirkninger med monoklonale antistoffer og signalhemmere.

Utviklingsaspekter innen onkologien
Medisinen har utviklet seg fra en ensidig makroskopisk betraktning til blant annet å kunne observere væsker og vev i mikroskop som følge av den nederlandske optikeren Johannes Jansens oppdagelse rundt år 1590. Onkologien har hatt flere store pionerer som har kjempet mot tidligere tiders fordommer og forestillinger, f. eks franske Claude Gendron som avviste at kreft var forårsaket av sure gjærstoffer og nederlenderen Herman Boerhaave som mente at inflammasjoner kunne resultere i maligne krefttilstander. Etter hvert ble det 19. århundrets teori om vevstrukturer bestående av celler introdusert av Robert Hooke. Mikroskopene ble bedre og man kunne «se» at kreftceller var forskjellige fra normale celler fra samme vev. Allerede i 1888 oppdaget Dr William B. Coley at bakterietoksiner hadde immunogene effekter på tumorceller, og dette danner forløpet for senere immunterapi for maligne tumores. Frem til 2.verdenskrig var kirurgi og stråleterapi den vanligste behandlingen av kreft. Utover 40-tallet ble man mer og mer bevisst at visse kreftformer var sårbare overfor visse kjemikalier. DNA-modellen ble presentert av James Watson og Francis Crick i 1953. Gjennom fagfeltet molekylær biologi fikk onkologien også forklaringsmodeller for å beskrive hvordan cellulære prosesser virket i utviklingen av maligne tilstander. I 70-årene hadde man funnet 45 kjemikalier funnet effektive mot 29 former av kreft ([ii]).

Forståelsen av enzymet revers transkriptase ga forklaringen på omdannelsen av RNA virus til DNA, takket være arbeidet til Howard Termin og David Baltimore i 1970 ([iii]). Denne oppdagelsen la grunnlaget for det vi kjenner som genetisk teknikk. Genteknologien gjorde det mulig å produsere syntetiske antistoffer og studere hvorledes normale celler ble til kreftceller. Gjennom genteknologi kunne man begynne å identifisere de kreftfremkallende genene som man tidligere bare hadde hypotetiske forestillinger om. SRC-genet er slikt gen som i sin v-src form (onkogene form) mangler det såkalte C-terminale inhibitoriske setet. Onkogenet er derfor «påskrudd» hele tiden og det produseres src-tyrosin kinaser uten signal-påvirkning. Den normale c-src-gen-utgaven er derimot kun aktivert under visse omstendigheter hvor vekstfaktorsignaler er involvert.  Dagens terapi med utvikling av signalhemmere, tyrosinkinasehemmere, er et resultat av kunnskapen om onkogener som gir en signaluavhengig produksjon av tyrosinkinaser. En slik ukontrollert produksjon av tyrosinkinaser kan bidra til malign transformasjon av celler. Tyrosinkinaser katalyserer tyrosinfosforyleringen av proteiner som er involvert i celleproliferasjon, celleoverlevelse ved at apoptose nedreguleres, og celledifferensiering. Dette er prosesser som alle er sentrale i kreftutviklingen.

Hybridom-teknikk ble utviklet i 1975 og dermed kunne man masseprodusere monoklonale antistoffer ([iv],[v]). Man utviklet også på 70-tallet metoder for å bestemme den presise rekkefølgen av nukleotidene (AGCT) i DNA-molekylene og man kunne studere hvordan de spesifikke genene fungerer. Genteknologien gjorde at man kunne granske mekanismene som lå bak utviklingen fra normal cellefunksjon til abnormale kreftcellers funksjon på gen-nivå. Genteknologi, molekylær biologi og molekylær genetikk har gitt oss økt forståelse for hvorledes kreft oppstår gjennom en akkumulering av skader i en celle som til slutt blir til en «kreftcelle». Det er i dag ingen tvil om at kreftutvikling skyldes mutasjoner i gener som innehar sentrale regulerende oppgaver.

Behandling
Behandlingen av kreft har i dag generelt sett tre virkemidler: Farmakologiske preparater, kirurgi og strålingsterapi. I onkologien bruker man nå behandlingsmetoder som har til hensikt å blokkere nødvendige enzymer for kreftcellenes liv og dermed hemme eller stoppe veksten. Ideen om en «magic bullet» hvor skreddersydde antistoffer skal avlevere sin dødbringende last direkte til kreftcellen har endret vår tilnærming til behandling av kreft, fra en diffus sykdom i forskjellige organer til en konkret patologisk tilstand i tumorcellenes cellebiologi.

Nye kunnskaper om tumorcellenes cellebiologi og de nye behandlingsregimer stiller krav til individualisering av behandlingen hvor individuelle variasjoner i farmakokinetikk er vesentlige, videre forutsetter behandling med monoklonale antistoffer og signalhemmere at man har foretatt en genetisk karakterisering av tumorsvulstene hvor behandlingen blir personalisert (1).

Farmakologiske behandlingsalternativer

En kort oppsummering av angrepspunkter for ulike cytostatika (1)

• Alkylerende midler: Danner kovalente bindinger med ulike cellulære makromolekyler via alkylgrupper. Bindinger til DNA gir alvorlig celleskade.
• Platinaforbindelser: Aktiveres intracellulært og bindes kovalent til purinbaser i DNA-molekylet, dermed hindres replikasjon. Transkripsjon av DNA ogG2-fasen forsinkes og celle-syklus blokkeres.
• Antimetabolitter: Strukturanaloger til endogene substanser, reagerer med bestemte enzymer, hemmer deres aktivitet eller omdannes til abnorme metabolske produkter.
• Tubulinhemmere: Vinka-alkaloidene hemmer tubulinpolymeriseringen og fremmer depolymeriseringen. Taxanene hemmer tubulindepolymerisieringen.
• Antibiotika med antitumor effekt: Flere typer, blant annet antracykliner som hemmer topoisomerase II, dermed forstyrres DNS replikasjon. Flere mekanismer som hemmer cellesyklus.
• Cytostatika med andre virkningsmekanismer: Kamptotecin induserer kjedebrudd i DNA i S-fasen (DNA-syntese). Epipodofyllotoksiner danner kovalente komplekser med topoisomerase II, dette fører til kjedebrudd i DNA. Cellene stoppes i G2-fasen og celledød induseres. Tretinoin, et vitamin A-derivat, virker også cytostatisk ved å indusere differensiering i ulike umodne hematologiske celler.
• Signalhemmere/Monoklonale antistoffer: se eget avsnitt.
• Hormoner og hormonantagonister: Vekst og differensiering av celler og vev er regulert av hormoner og vekstfaktorer. Celler utrykker reseptorer for forskjellige hormoner og vekstfaktorer, og forutsetningen for effekt av endokrin terapi er selvsagt at kreftcellene har den aktuelle reseptoren, enten steroidreseptor eller vekstfaktor-reseptor.
• Cytokin-nettverket og kreftbehandling: Cytokiner er regulatoriske polypeptider og er kommunikasjonsmolekyler mellom celler og virker via spesifikke overflatereseptorer på målcellene. Cytokinene fungerer som et lokalt kommunikasjonsnettverk mellom maligne celler og omgivende normale stromaceller.
• Immunterapi: Tumorspesifikk immunrespons forutsetter at immunsystemet kan skille tumor fra normalvev. Bakterier og virusinfiserte celler skiller seg fra vertens friske celler, maligne celler er ofte identiske med vertens friske celler. Det finnes tumorassosierte antigener som immunsystemet kan gjenkjenne og drepe (1). Tumorceller er for øvrig ikke passive mottagere av immunrespons men det frembringes også tumorceller som kan undertrykke immunresponser. Dette er en av immunterapiens utfordringer.

Mono
klonale antistoffer og signalhemmere og deres virkningsmekanismer

Monoklonale antistoffer
Det finnes en rekke antistoffer, her illustreres prinsippene bak virkningsmekanismene gjennom to eksempler som vi har fått spørsmål om.

Monoklonale antistoff mot EGFR-familien binder seg til epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), hemmer proliferasjon, induserer apoptose i humane tumorceller som uttrykker EGFR og hemmer angiogene faktorer. Monoklonale antistoffer mot EGFR-familien har bare klinisk effekt i tumorer som ikke har aktiverende mutasjoner i genet som koder for signalmolekylet KRAS ([vi]).

• Trastuzumab er et monoklonalt antistoff rettet mot human HER2 (anti-HER2,IgG1). HER2 er en ko-reseptor for vekstfaktorer i epidermal vekstfaktor EGF-familien og utløser celledød i tumorceller som er HER2-positive. Preparatet er bl.a godkjent som adjuvant behandling ved brystkreft med overuttrykte HER2-reseptorer.
• Nivolumab er et monoklonalt antistoff mot PD-1 og PD-L1. Det bindes til programmert celledød 1 (PD-1)-reseptorer og blokkerer interaksjonen med ligandene PD-L1 og PD-L2. T-celleproliferasjon og cytokinsekresjon hemmes av binding av PD-L1 og PD-L2. PD-L1 reseptoren kan være utrykt på tumorceller eller andre celler i tumorens mikromiljø. Nivolumab potenserer T-celleresponsen, inkludert antitumor-responsen ved å blokkere binding av ligandene til PD-1 reseptorene og interaksjon med ligandene PD-L1 og PD-L2. Nivolumab har godkjenning som behandling for melanom, enten som monoterapi eller kombinasjon med ipilimumab, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) lokalavansert eller metastatisk etter tidligere kjemoterapi hos voksne, nyrecellekarcinom (RCC) som monoterapi ved avansert cancer etter tidligere behandling hos voksne, klassisk Hodgkins lymfom residivierende eller refraktær etter gjennomgått høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) og behandling med brentuksimab vedotin ([vii],[viii]). 

Signalhemmere:
Det finnes en rekke eksempler på signalhemmere, her illustrert ved afatinib og gefitinib som vi har fått henvendelser om. Signalhemmere griper inn i cellenes reguleringsmekanismer som hemmere av tyrosinkinase eller andre proteinkinaser. Tyrosinkinasene katalyserer fosforylering av en rekke proteiner og er viktig for celleproliferasjon, celleoverlevelse ved nedregulering av apotose, forandret celledifferensiering, motilitet og invasjon. Proteinkinasene fosforylerer proteiner og regulerer dermed en rekke cellefunksjoner.

Dersom prosessene som tyrosinkinasene eller proteinkinasene påvirker er ute av kontroll kan dette bidra til malign transformasjon. Flere nye legemidler innen onkologien er hemmere av tyrosinkinaser og proteinkinaser.

• Afatinib hemmer reseptorer i epidermal vekstfaktor EGF-reseptorfamilien (ErbB1). Afatinib bindes irreversibelt til det intracellulære katalytiske setet i reseptor-tyrosinkinasene og hemmer dermed fosforyleringen av reseptoren selv og alle nedstrøms substrater. Tranfosforylering av HER3 (ErB3) hemmes også. Indikasjoner er lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft med aktiverende EGFR-mutasjoner hos pasienter som ikke tidligere er behandlet med tyrosinkinasehemmere ([ix]).
• Gefitinib; Hemmer epidermal vekstfaktor (EGF)-reseptor. Gefitinib bindes reversibelt til det intracellulære katalytiske setet, hindrer fosforylering av reseptoren selv og av nedstrøms substrater. Indikasjon er ikke-småcellet lungekreft med aktiverende mutasjoner i EGF-reseptorkinasen. 

Avslutning
I de fagmedisinske miljøene er forståelsen av mekanismen bakom kreft som sykdom med utgangspunkt i endrede forhold i kreftcellene og den nye forståelsen av tumorbiologien godt integrert.

Dagens kreftbehandling dreier seg om langt mer enn bare helbredelse eller ikke. I fremtiden vil vi få flere gamle i befolkningen og mange pasienter som vil leve med sin kreftsykdom.

Utfordringer knyttet til interaksjoner, langtidsbivirkninger og dosering relatert til effekt og livskvalitet vil måtte imøtekommes når flere etter hvert kommer til å leve med en kreftsykdom.