En lege vi besøkte i forbindelse med KUPP hadde lest om økende resistens mot klaritromycin blant Helicobacter pylori (H. pylori). Legen ønsket å vite hvor omfattende dette problemet er i Norge.

Budskap

• Forekomsten av resistens mot klaritromycin blant H. pylori i Norge og Nord-Europa er lav sammenlignet med resten av verden.
• Resistens mot klaritromycin er assosiert med forekomsten av H. pylori i befolkningen.
• Det anbefales å være restriktiv med bruken av klaritromycin, med bakgrunn i at seleksjonen av resistente H. pylori skjer raskere ved bruk av makrolider.

Paradigmeskifte
For bare noen få tiår siden ble magesår omtalt som selve prototypen på en psykosomatisk sykdom. Det var kjent at magesyre var nødvendig for å utvikle ulcus pepticum. Kirurgisk behandling bestod av å fjerne den gastrinproduserende delen av magesekken eller kutte vagusnerven som stimulerer produksjon av magesyre. På 1970-tallet kom H2-blokkerne som fikk magesår til å gro, men residiv var vanlig etter seponering (1).

Tidlig på 1980-tallet oppdaget Robin Warren og Barry Marshall, to australske forskere, at en gramnegativ bakterie var til stede både ved gastritt og ulcus pepticum. Sammen lyktes de i å dyrke bakterien fra ventrikkelbiopsier. Det ble snart klart at de aller fleste pasienter med gastritt, ulcus duodeni og ulcus ventriculi var infisert med H. pylori. Dette førte til et paradigmeskifte i retning av en biomedisinsk årsaksforståelse. Warren og Marshall fikk i 2005 Nobelprisen i fysiologi eller medisin for sin oppdagelse (1).

Helicobacter pylori
H. pylori er en spiralformet, gramnegativ bakterie som har en helt spesiell evne til å overleve og formere seg i det gastriske miljøet. Bakteriell urease beskytter bakterien mot det sure miljøet ved produksjon av ammoniakk fra urea. Karakteristika som den spirale formen, flagella og produksjon av mukolytiske enzymer fasiliterer passasje gjennom mukuslaget til gastrisk overflateepitel. H. pylori fester seg til epitelet ved hjelp av reseptormediert adhesjon (2). Oppløsningen av mukuslaget gjør mukosa mer sårbar for syreskade. Flere enzym kan forårsake cellulær skade ved hjelp av direkte og/eller indirekte mekanismer. I tillegg, vil kroppens immunrespons medføre en inflammatorisk reaksjon som igjen bidrar til vevsskade (3)

H. pylori-infeksjon i ventrikkelen medfører kronisk gastritt og assosieres med dyspepsi, ulcus i ventrikkel eller duodenum, og ventrikkelkreft (4). H. pylori-infeksjon er også assosiert med såkalt MALT-lymfom (mucosa associate lymphatic tissue) i ventrikkelen (5).  Man antar at 90 % av duodenalsår og 75 % av ventrikkelsår er forårsaket av H. pylori, men at bare omlag 5-15 % av bærere av H. pylori utvikler ulcus. Ca. 0,1-3 % av bærerne anslås å utvikle ventrikkelkreft (6). Mekanismen for den karsinogene effekten av gastritt med H. pylori er ikke avklart, og effekten antas ikke å være betinget i inflammasjon alene (1, 5). Smitteoverføringen av H. pylori er fremdeles ikke avklart. Fekal/oral eller oral/oral overføring ser ut til å være mest sannsynlig (2). Antibiotikabehandling og eradikasjon av bakterien helbreder ulcus pepticum og tidlig MALT-lymfom, og stopper utvikling av gastritt. Det kan muligens også beskytte mot utvikling av cancer ventriculi (1).

H. pylori er en av de mest utbredte patogenene globalt, og det estimeres at om lag halvparten av verdens befolkning er kolonisert. Store geografiske forskjeller foreligger imidlertid. I Europa er det funnet prevalenser fra 11 % til 60 % (7). I utviklingsland er det rapportert om prevalenser på 80-90 %. Tall fra Norge viser at prevalensen av H. pylori i den voksne befolkningen har vært tydelig fallende i flere år, og var på ca. 20 % i 2013 (4).

Eradikering av H. pylori
I 1987 publiserte den australske gastroenterologen Thomas J. Borody det første eksempelet på eradikasjon av H. pylori ved hjelp av en såkalt trippelkur. Denne opprinnelige trippelkuren bestod av vismut, metronidazol og tetrasyklin etter en innledende behandling med ranitidin, og ble i begynnelsen av 1990-tallet standard behandling for eradikasjon av H. pylori (8). Med denne kombinasjonen av legemidler var H. pylori eradikert hos over 90 % av pasientene (9). Sannsynligvis ble vismutkuren erstattet med dagens trippelbehandling fordi kuren var vanskelig å etterleve og på grunn av fare for mulige nevrotoksiske reaksjoner (encefalopati) ved langtidsbruk (10). Trippelkur med protonpumpehemmer (vanligvis omeprazol), klaritromycin og amoksicillin er i en fransk kilde angitt å ha vært standardbehandling for H. pylori hos tidligere ubehandlede voksne pasienter siden 1999. Metronidazol har vært brukt ved allergi mot amoksicillin eller som et alternativ til klaritromycin. På slutten av 90-tallet eradikerte denne opprinnelige versjonen av trippelkuren H. pylori i over 80 % av tilfellene i Frankrike, mens den i dag er effektiv bare hos 70 %. Hovedforklaringen på den reduserte effektiviteten av behandlingen er resistensutvikling mot klaritromycin (11).

Resistens mot klaritromycin
Resistens mot klaritromycin blant H. pylori er økende i flere land, og utbredelsen av resistens er blitt assosiert både med forekomsten av H. pylori i befolkningen, samt bruk av makrolider (7, 12). I land med stabil lav forekomst av H. pylori, som for eksempel Sverige (ca. 20 %), har forekomsten av klaritromycinresistente bakterier holdt seg lav (under 5 %) over tid. I Kina derimot, har man sett en økning i klaritromycinresistens fra 15 % i 2000 til 53 % i 2014, samtidig som forekomsten av H. pylori økte fra 65 % til 83 % (7).

Resultater fra en multisenterstudie utført i Europa i 2008-09 viste at H. pylori-resistens mot klaritromycin var 17,5 %, noe som var nær en dobling av resistensforekomsten funnet i en lignende studie fra 1998. Det var høyere resistens i Vest-, Sentral- og Sør-Europa (>20 %), sammenlignet med Nord-Europa (<10 %). Det ble videre funnet en positiv sammenheng mellom generell bruk av azitromycin og resistens mot klaritromycin blant H. pylori (12). Tall fra USA viser en dobling i H. pylori-resistens mot klaritromycin fra 6 % i 1993 til 13 % i 2002 (7).

En norsk studie fant at blant 102 H. pylori-isolat fra magebiopsier innsamlet i 2008-09, var 6 % resistente mot klaritromycin (13). Ferskere tall fra Norge er ikke funnet. NORM bekrefter at oppdaterte resistensdata på H. pylori ikke finnes, og opplyser om at det ikke drives resistensovervåking på denne mikroben i Norge (14).

I motsetning til de fleste andre bakterier, overfører ikke H. pylori resistensgener ved hjelp av horisontale mekanismer, men heller ved seleksjon av resistente bakterier. Resistens blant H. pylori blir derfor foreslått hovedsakelig å være drevet av pasienters direkte eksponering av antibiotika (12). Det er en høy grad av kryssresistens blant makrolidene (15). Resistens mot klaritromycin kan derfor oppstå på grunn av tidligere bruk av makrolider i behandling mot andre sykdommer som for eksempel luftveisinfeksjoner (7, 15).

Norske retningslinjer
Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten angir følgende 10-dagers trippelkur som førstevalg: Protonpumpehemmer, amoksicillin og metronidazol. Det anbefales å være restriktiv med klaritromycin på bakgrunn av at seleksjonen av resistente H. pylori skjer raskere ved bruk av makrolider. Klaritromycin anbefales først som en del av trippelkuren dersom det foreligger penicillinallergi (6). Det ser ut til at eventuell foreliggende resistens mot klaritromycin medfører at effekten av trippelkuren klaritromycin, amoksicillin og protonpumpehemmer kan reduseres med 70 % (12).

Forekomsten av resistens mot klaritromycin blant H. pylori i Norge og Nord-Europa er lav sammenlignet med den rapportert i Vest-, Sentral- og Sør-Europa. Det anbefales likevel å være restriktiv med bruken av klaritromycin, med bakgrunn i at seleksjonen av resistente H. pylori skjer raskere ved bruk av makrolider. Det er kjent at det er høy grad av kryssresistens mellom makrolider og det er derfor nødvendig å se på den totale bruken av denne type antibiotika. Det er for eksempel viktig at erytromycin og azitromycin kun brukes mot luftveisinfeksjoner i de tilfellene hvor symptomatisk behandling ikke er tilstrekkelig, penicilliner ikke forventes å ha effekt, eller hvor det er påvist penicillinallergi. Dette er for øvrig også et av hovedbudskapene i KUPP-kampanjen. Foreløpig har vi i Nord-Europa unngått høye nivå av klaritromycin-resistens, men for å beholde denne gunstige situasjonen kreves det et kontinuerlig fokus på riktigere bruk av antibiotika.