BODSKAP

• Statin-behandling er assosiert med ein auka risiko for utvikling av type 2-diabetes, i hovudsak hos dei som allereie har andre risikofaktorar for diabetes.
• Den auka risikoen for utvikling av diabetes i samband med bruk av statin er liten, og det er semje om at nytten av behandlinga overstig eventuelle skadelege effektar.
• Andre årsaker til hyperglykemi må vurderast, og blodsukker bør målast før oppstart med statin og undervegs i behandlinga.

SPØRSMÅL:
Ein pasient i 60-åra har opplevd gradvis stigande blodsukker til no 7,2 mmol/l. Det er ikkje diabetes i familien og pasienten er normalvektig. Det blei skifta frå simvastatin til atorvastatin (Lipitor) for to år sidan. Preparatomtalen nemner hyperglykemi som ein biverknad av atorvastatin. Kan dette forklare pasienten sitt stigande blodsukker? Kor raskt rekner ein med å sjå denne biverknaden, og korleis skal ein handtere vidare behandling? Spørsmål frå allmennlege.

SVAR:
Statin er sett i samanheng med ein auka risiko for utvikling av type 2 diabetes, og ein auke i HbA1c og fastande plasmaglukose hos dei med allereie diagnostisert diabetes (1-3). Hemming av insulinsekresjon via fleire ulike mekanismar er framsatt som éi forklaring på den auka risikoen for diabetes ved bruk av statin. Redusert insulinsensitivitet og nedregulering av insulinmediert glukoseopptak er òg blant hypotesene. Det trengs likevel fleire studier for å bekrefte årsakssamanhengen (1-4).

Risikofaktorar for utvikling av diabetes hos statin-behandla pasientar
Auka risiko har blant anna blitt assosiert med statin med høgare potens (rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin), og med dei lipofile statina (atorvastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin), men resultata har ikkje vore konsistente. Bruk av høgare dosar har òg blitt sett i samanheng med ein auka risiko. Samstundes drøftast det om den diabetogene effekten av statin er høgare for kvinner enn for menn, men datagrunnlaget er foreløpig for lite til å kunne konkludere. Det er verd å merke seg at fleirparten av studiene på emnet har hatt ei overvekt av menn (1, 2).

Den auka risikoen for utvikling av diabetes i samband med bruk av statin er liten, og det er semje om at nytten av behandlinga overstig eventuelle skadelege effektar (1-7). Ein nyleg oppdatert meta-analyse fann at pasientar behandla med moderat- eller høgpotente statin hadde 12 % høgare risiko for å utvikle type 2 diabetes samanlikna med pasientar som fekk placebo (OR 1,12 (95 % konfidensintervall (KI) 1,06-1,18)). Dei konkluderer at den absolutte risikoen er låg samanlikna med den absolutte nytten statin-behandling har på hjarte-kar-sjukdom (5). I ein tidlegare meta-analyse frå same forfattargruppe estimerte dei blant anna at å behandle 255 pasientar (95 % KI 150-852) med statin i fire år ville medføre éitt ekstra tilfelle av diabetes (m.a.o. NNH = 255). Samstundes kalkulerte dei at ein på same tid ville forhindre 5,4 store kardiovaskulære hendingar (kardiovaskulær død eller ikkje-fatalt hjarteinfarkt) hos dei same pasientane (6).

Ein ny oppsummeringsartikkel estimerer at behandling av 10 000 pasientar med effektiv statin-behandling (t.d. 40 mg atorvastatin) over 5 år er forventa å medføre 50-100 nye diabetes-kasus (0,5-1 % absolutt risiko), medan det vil hindre store kardiovaskulære hendingar å oppstå hos omlag 1000 pasientar (10 % absolutt nytte) på sekundærprevensjon og hos omlag 500 pasientar (5 % absolutt nytte) på primærprevensjon (3).

Vi har ikkje funne informasjon om kor raskt hyperglykemi ventast å oppstå etter oppstart av statin-behandling, men i hovudsak ventast denne biverknaden å få klinisk tyding hos dei som allereie har éin eller fleire risikofaktorar for diabetes. Fleire av studiene rapporterer at den auka diabetes-risikoen er størst hos pasientar med høgare alder, BMI, triglyserid og blodtrykk, samt lett forhøga blodsukkernivå allereie før oppstart av statin (1, 2, 4, 5). Type 2 diabetes utviklast i gjennomsnitt 2-4 månader tidlegare hos statin-behandla pasientar samanlikna med ubehandla pasientar. Det drøftast derfor om bruk av statin dermed avslører dei pasientane som ville kome til å utvikle diabetes uansett (1, 4).

Vurdering av vidare behandling
Hos pasientar som får statin som sekundærprevensjon og hos pasientar med moderat til høg kardiovaskulær risiko kor statin forskrivast som primærprevensjon, er det god evidens for at risikoen ved bruk oppvegast av nytten. Monitorering av fastande blodsukker og HbA1c bør gjerast hos desse pasientane. Hos lågrisiko-pasientar, altså kor primærprevensjon er aktuelt, bør ein utvise større forsiktigheit og vurdere om livsstilsendringar vil vere tilstrekkeleg (1, 2). Tilrådingar for statin-behandling ved diabetes, samt monitorering av blodsukker og HbA1c er forøvrig gitt i dei nyleg oppdaterte nasjonale retningslinjene for diabetes (8).

Då høgdose-terapi verkar å vere assosiert med høgare risiko, tilrår ein å starte med lågare dosar. Basert på foreløpig evidens, er ein særskilt tilbakehalden med å tilrå bruk av høge dosar hos eldre pasientar og hos kvinner (1, 2).

Pravastatin, eit låg-potent og hydrofilt statin, har vist lågare risiko enn rosuvastatin, atorvastatin og simvastatin. Hos pasientar med fleire risikofaktorar for diabetes, og kor statin brukast som primærprevensjon, blir derfor pravastatin av enkelte fremja som det føretrekte statinet (1, 2).

I det aktuelle tilfellet er det ikkje oppgjeve om pasienten har andre risikofaktorar for utvikling av diabetes. Det er heller ikkje oppgjeve når blodsukkermålingane starta eller kor stor auke pasienten har hatt. Det bør undersøkast om det kan vere andre årsakar til blodsukkerstigninga. Blant anna er det kjent at fleire andre legemiddel, som tiazid og steroid, kan ha negativ innverknad på blodsukker. Pasienten bruker atorvastatin, som er eitt av dei statina som er forbunde med auka risiko. Det er ikkje oppgjeve kva dose pasienten bruker av legemidlet, men reduksjon av dose eller bytte av statin kan vere aktuelt for pasientar som opplev plagsame biverknader av statin-behandling (7). Dette bør vurderast òg i det aktuelle tilfellet. Bytte til andre kolesterolsenkande alternativ kan vurderast, men desse har ofte dårlegare dokumentert effekt mot hjarte-kar-sjukdom og er dyrare enn statin-behandling (3, 7).

Det er verd å minne om at LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) er ei diabetsform som kjem gradvis, og som lett kan forvekslast med type 2 diabetes. LADA er derimot forskjellig frå type 2 diabetes, ved at ein finn antistoff mot glutaminsyre-dekarbosylase (anti-GAD). Desse pasientane vil etterkvart få behov for insulinbehandling (9). Denne diabetesforma er vanlegare enn ein først hadde trudd, og det kan vere grunn til mistanke om denne diabetesforma hos eldre, slanke pasientar med symptom på type 2 diabetes. Då pasienten er normalvektig, bør det undersøkast om pasienten testar positivt på anti-GAD.

KONKLUSJON
Statin-behandling er assosiert med ein auka risiko for utvikling av type 2 diabetes. Høgpotente statin, lipofile statin og statin i høge dosar har blitt assosiert med høgare risiko. Den absolutte risikoen er likevel liten og gjeld i hovudsak pasientar som allereie har andre risikofaktorar for diabetes, til dømes høg alder, overvekt, og høgt blodtrykk. Det er brei semje om at nytten av behandlinga i dei fleste tilfelle overstig risikoen.

Pravastatin synast så langt å vere forbunde med den lågaste risikoen for utvikling av diabetes, og kan vurderast i tilfelle kor pasienten allereie har fleire risikofaktorar for diabetes, eller om pasienten opplev blodsukkerstigning ved bruk av andre statin. Andre årsaker til ein eventuell hyperglykemi bør utelukkast, og måling av blodsukker før oppstart med statin og undervegs i behandlinga kan vere nyttig.