Sju eller ti dager penicillin ved lungebetennelse?
De nasjonale faglige retningslinjene for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten angir sju til ti dagers behandlingstid ved pneumoni, men når skal man velge hva?

Svar
Standard behandling ved bakteriell lungebetennelse er penicillin i sju til ti dager. Dette er angitt i flere kilder, som i Norsk elektronisk egehåndbok (NEL), i Legevakthåndboken og i Legemiddelhåndboken. Ingen av disse gir noen begrunnelse eller kriterier for behandlingsvarighet.

UpToDate (1) viser til retningslinjer om at pneumoni ervervet utenfor sykehus skal behandles i minst fem dager, og at pasienter som har god klinisk respons i løpet av de første to til tre dagene skal behandles i fem til sju dager totalt. Dette er kortere enn de norske retningslinjenes anbefaling om syv til ti dager. Anbefalingen i UpToDate er basert på en metaanalyse av 15 randomiserte studier som inkluderte 2 800 pasienter med mild til moderat pneumoni (2). Pasienter som fikk behandling med penicillin i mindre enn sju dager hadde tilsvarende klinisk utfall som de som fikk lenger behandling. UpToDate anbefaler at pasienten bør være afebril de siste 48 til 72 timene og ikke måtte ha oksygenbehandling (med mindre det skyldes annen tilstand fra før). Det bør heller ikke være tegn på klinisk ustabilitet definert som puls > 100 slag/minutt, respirasjonsfrekvens > 24 innåndinger per minutt eller systolisk blodtrykk < 90 mmHg.

Lengre varighet er nødvendig dersom behandlingen ikke er aktiv mot identifisert mikrobe (non-respons), dersom det er samtidig ekstrapulmonal infeksjon (for eksempel meningitt eller endokarditt, eller dersom pneumonien skyldes Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Legionella eller sjeldnere agens som sopp eller Burkholderia.

Varigheten av antibiotikabehandling ved pneumoni må med andre ord individualiseres etter klinisk respons og komorbiditet.

For MRSA-pneumonier varierer anbefalingene ifølge UpTo Date fra sju til 21 dager avhengig av omfanget av infeksjonen. For denne pasientgruppen er sju til ti dagers behandling tilstrekkelig ved behandlingsrespons innen 72 timer. Det er dokumentert at åtte dagers terapi ved MRSA-pneumoni er like effektivt som 15-dagers kur (3).

Varighet av antbiotikabehandling ved penumoni må tilpasses den enkelte pasient. For pasienter med klassisk lungebetennelse, er sju dager tilstrekkelig for førstevalget fenoksymetylpenicillin dersom pasienten har respondert innen to til tre dager. Pasienten bør være afebril de siste to til tre døgnene og klinisk stabil før antibiotika seponeres.

Pasienter behandles ofte for lenge med antibiotika. Kortere kurer bidrar til mindre totaleksponering for antibiotika i befolkningen og dermed mindre resistens og behov for bredspektrede antibiotika.

Bedre alternativer enn erytromycin eller doksysyklin ved pneumoni og penicillinallergi?
Ved pneumoni og penicillinallergi anbefaler retningslinjene erytromycin eller doksysyklin. En fastlege opplever kefaleksin (Keflex) og trimetoprim-sulfa (Bactrim) som mer potente alternativer. Hvorfor ikke bruke mer effektive alternativer til penicillin når pasienten er virkelig syk? Legen kjenner til dette med kryssensitivitet, men lurer på hvor reelt dette egentlig er.

Svar
Om lag en av ti pasienter oppgir å ha penicillinallergi, men bare 10% av disse har ekte allergi. I de fleste tilfeller har det dreid seg om milde, uspesifikke og forbigående symptomer. Ved spørsmål om allergi, bør legen forhøre seg om det kan være snakk om straksallergisk reaksjon. I slike tilfeller skal penicillin unngås. Dersom det ikke er holdepunkter for straksallergisk reaksjon er det ikke grunn til å legge vekt på udokumenterte opplysninger om allergi (4). Med andre ord vil det oftest forsvarlig å bruke penicillin når det er opplysninger om tidligere reaksjon på penicillin.

RELIS har ved søk i Medline ikke funnet dokumentasjon som entydig kan forsvare at erytromycin eller doksysyklin er beste alternativer ved penicillinallergi.

Kryssreaksjon mellom penicillin og kefalosporin
Kefaleksin er et førstegenerasjonskefalosporin. For disse er det rapportert opptil 10% kryssreakstivitet med penicillin, mot 2-3 % ved tredjegenerasjonskefalosporiner. For de første kefalosporinene kan det ha vært en del overrapportering av kryssreaktivitet på grunn av at de tidlige preparatene inneholdt små mengder forurensning av benzylpenicillin (5).

En metaanalyse basert på studier fra 1966 til 2005 viste en signifikant økt hypersensitivitet mot førstegenerasjonskefalosporiner (OR 4,8) hos penicillinallergikere sammenlignet med pasienter uten penicilliallergi. Tilsvarende forskjell ble ikke observert for andre- og tredjegenerasjonskefalosporiner (6).

En gjennomgang av studier etter 1990 med minst 30 individer mmed dokumentert IgE-mediert hypersensitivitet mot penicilliner har vist en variasjon i positiv hudreaksjon på kefalosporinger som varierer fra 0% til 14,7% (2). Den største andelen ble sett for reaksjon mot kefaleksin (7).

Kefaleksin eller trimetoprim sulfametoksazol ved penicillinallergi?
Når det gjelder hva pneumoni skal behandles med ved penicillinallergi, åpner de norske retningslinjene for primærmedisin ikke opp for andre alternativer enn doksysyklin og erytromycin. Det er ikke klart fra den oppgitte dokumentasjonen for dette hvorfor ikke andre alternativer er aktuelle.

For trimetoprim-sulfametoksazol er ikke vanlig pneumoni godkjent indikasjon for bruk, men akutt purulent bronkitt, akutt eksacerbasjon av kronisk bronkitt og pneumocystis carinii pneumoni. Eventuell forskrivning blir derfor off-label, noe som medfører ekstra ansvar for forskriver. For kefaleksin nevnes luftveisinfeksjoner forårsaket av følsomme mikroorganismer som indikasjon i preparatomtalen (SPC) (8).

Trimetoprim sulfametoksazol er forbundet med relativt høy forekomst av hypersensitivitetsreaksjoner, både hematologiske og hudreaksjoner (8). Dette er i seg selv en grunn til å være tilbakeholden hos pasienter med tendens til legemiddelallergi.

Oppsummering
I de fleste tilfeller det er snakk om penicillinallergi, vil det i realiteten ikke dreie seg om straksallergisk penicillinreaksjon, og det vil oftest være forsvarlig å bruke penicillin i stedet for å gripe til med bredspektrede alternativer.

Kryssensitivitet for kefaleksin ved penicillinallergi er relativt sjelden, men forekommer likevel såpass ofte at det er grunn til å bruke andre alternativer dersom det faktisk har forekommet straksallergisk penicillinreaksjon. De potensielle konsekvensene er så alvorlige det ikke kan forsvare bruken.

Trimetoprim sulfametoksazol har ikke penumoni som godkjent indikasjon, og er assosiert med ulike hypersensitivitetsreaksjoner som kan gi grunn til forsiktighet hos pasienter med annen legemiddelhypersensitivitet

Hvorfor brukes tetrasykliner mot akne?
Om tetrasykliner er så ille med tanke på resistens, hvorfor benyttes de i langtidsbehandling av akne?

Svar
Hovedårsaken til at bredspektrede antibiotika brukes ved akne, er at det er effektiv behandling. Akne er mest fremtredende blant ungdom, hvor de kosmetiske effektene av akne er særlig problematiske. Det er sammenheng mellom alvorlighetsgraden av akne og dårlig selvbilde, angst og depresjon, som igjen kan føre til fravær fra skole og arbeidsplass. Vellykket behandling gir markant forbedret psykisk helse (9), og dette er forhold som har rettferdiggjort en relativt liberal bruk av antibiotika ved akne til tross for fare for resistensutvikling.

Et søk i Respetregisteret viser at personer i alderen 15-24 år stod for 29% av totalforbruket av tetrasykliner i Norge i 2016, en stor del av dette er antakelig aknebehandling (10).

Langvarig bruk av bredspektrete antibiotika frarådes generelt på grunn av fare for resistensutvikling. Likevel er bruk av tetrasykliner etablert som behandlingsalternativ ved akne i noen tilfeller, også antibiotikaveilederen for allmennpraksis går god for dette. Den presiserer likevel at antibiotika i motsetning til isotretinoin ikke har langtidseffekt og at det medfører resistensproblematikk. Ved mild akne og komedonakne er antibiotika ikke indisert, heller ikke ved alvorlig akne, hvor isotretionin er førstevalg. Indikasjon for antibiotika begrenser seg dermed til moderat ansiktsakne og moderat papulopustuløs akne på rygg og bryst uten tegn til arr (11).

Maksimal behandlingstid med antibiotikum er 3 måneder. Parallell behandling med lokalt benzoylperoxyd eventuelt i kombinasjon med adapalen reduserer resistensproblematikk og skal påføres tynt på hele det affiserte området hele behandlingsperioden. Ved markert bedring etter 6-8 uker kan man forsøke å halvere antibiotikadosen. Etter tre måneder skal antibiotikum seponeres ved god bedring og man fortsetter med lokalterapi som vedlikeholdsbehandling i ytterligere 3-6 måneder. Ved utilstrekkelig effekt henvises pasienten dermatolog (11).

RELIS har nylig utredet bruk av lavdosert doksysyklin (12). Det har kommet et nytt 40 mg doskysyklinpreparat (Oracea) til bruk ved rocacea, men dette har også blitt brukt som et behandlingsalternativ ved akne. Dette er såkalt subantimikrobiell dosering som gir plasmakonsentrasjoner lavere enn MIC for aktuelle mikrober. Enkelte hevder dette ikke vil medføre utvikling av resistens, og i flere små studie ble det ikke påvist endring i normalflora, resistens mot doksysyklin eller kryssresistens. Kunnskapsgrunnlaget er imidlertid svært begrenset, og det er god grunn til å være tilbakeholden med bruk av lavdose tetrasyklin ved akne.