Hvor mange medikamenter tåler pasienten før metformin akkumuleres, nyreutskillelsen kompromitteres, levermetabolismen svikter og laktacidosen utvikles til irreversibel multiorgansvikt?
Multimorbide pasienter er som fulle vannglass: NSAIDS ble forskrevet før helgen og på mandag var pasienten død med multiorgansvikt og laktacidose. Naproksen var muligens dråpen som fikk det til å renne over.

 

 

• Vildagliptin-metformin (Eucreas)
• Ramipril (Triatec)
• Naproksen-esomeprazol (Vimovo)
• Furosemid (Furix)
• Acetylsalisylsyre (Albyl E)
• Statiner (Simvastatin)

 

Hvordan manifesterer nyresvikt seg klinisk?
Pasienter med kronisk anemi vil ofte presentere seg med asteni, men det vil også pasienter med nyresvikt. Pasienter med anemi ved kronisk sykdom har lavere erytropoietinnivåer enn forventet, men det vil også gjelde for nyresviktpasienter (1). Kronisk nyresykdom kan være svært symptomfattig.

NSAIDS ble forskrevet før helgen grunnet forverring av ledd og muskelplager. Pasienten var vant med å øke dosen av loopdiuretika ved økende perifere ødemer. Pasienten fikk økte ødemer i løpet av helgen og økte furosemid-dosen slik det tidligere var avtalt med legen. I løpet av helgen ble pasienten mer og mer andpusten, kastet opp og var til slutt knapt kontaktbar. Pasienten ble kjørt til sykehus, lagt inn på intensivavdelingen med en svær laktacidose, utviklet multiorgansvikt og døde mandag morgen.

I Helsedirektoratets Nasjonale faglige retningslinjer for diabetes er metformin førstevalg ved diabetes type 2. Her står følgende:
«Det skal ikke startes med metformin ved nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 45 ml/min/ 1.73 m²).
I følge SLVs preparatomtale er metformin (A10BA02) kontraindisert ved eGFR < 45 ml/min/ 1.73 m², men pasienter som allerede står på metformin kan fortsette med redusert dose ved synkende eGFR inntil eGFR = 30 ml/min/ 1.73 m², hvor metformin skal seponeres. Årsaken er først og fremst frykt for økt risiko for laktacidose. Tilleggsfaktorer som kan øke denne risikoen er: Dehydrering, samtidig bruk av diuretika, ACE-hemmer eller angiotensin-2 blokker»(2).

 

Medikamentgjennomgang og interaksjonssøk
Et interaksjonssøk i våre databaser gir følgende resultat etter en gjennomgang av de svært vanlige medikamentene den aktuelle pasienten brukte:

Esomeprazol og loop-diuretika er assosiert med hypomagnesemia med muskelspasmer og arrytmier. Furosemid brukt sammen med naproksen gir økt risiko for å utvikle nyresvikt. Prostacykliner bidrar til å holde nyrekarsengen åpen. NSAIDs hemmer prostacyklinproduksjonen og kan reduserer nyregjennomblødning vesentlig og føre til økende nyresvikt. Dette kan føre til økt blodtrykk og perifere ødemer. I dette tilfellet økte pasienten furosemiddosen. Det førte til en ytterligere forverring av blodgjennomstrømningen i nyrer ved at volumet ble redusert. Furosemid og ramipril brukt samtidig øker faren for hypotensjon og nyresvikt. ACE-hemmere øker insulinsensitiviteten og samtidig administrering med metformin kan føre til hypoglykemi. NSAIDs kan dempe den antihypertensive effekten av ACE-hemmere ved å hemme syntesen av prostaglandiner. Noen pasienter kan få ytterligere redusert nyrefunksjon og i verste fall akutt nyresvikt ved bruk av NSAIDs. Pasienter som bruker ACE-hemmere, loop-diuretika og har redusert nyrefunksjon er spesielt utsatte. Indometacin, naproksen og piroxicam har størst vasokonstriktiv effekt. Albyl E reduserer den antihypertensive effekten av diuretika og ACE-hemmere.Dette skjer via hemming av prostaglandinsyntesen. Doseringen av ACE-hemmere må justeres og nyrefunksjon monitoreres(3).

 

Årsaker til laktacidose
Vanligvis dannes 1000-1500 mmol melkesyre (hydrogenlaktat) i døgnet. Normalt nedbrytes denne i lever og noe skilles ut i nyrene uten at det akkumuleres i kroppen. Normal laktatkonsentrasjon i plasma er 1 mmol/liter (0,3-1,5). Ved stigende laktat i plasma er dette et mål for laktacidose.

 

Laktacidose type A skyldes vevhypoksi enten pga ekstremt lav Hb (anemisk hypoksi), svært lav SaO2 (hypoksemisk hypoksi ), lavt hjerte-minuttvolum (hypoperfusjon-hypoksi) ved for eksempel hypovolemi/sjokk/hjertesvikt (4,5,6). Hypoksi er en tilstand hvor cellene ikke evner å opprettholde aerob metabolisme grunnet utilstrekkelig oksygentilgang. Dette skyldes enten nedsatt oksygenlevering eller manglende evne til å utnytte tilgjengelig oksygen. Resultatet er anaerob metabolisme med laktatproduksjon. Ved vedvarende hypoksi i vevene vil man få progredierende organdysfunksjon. Mengden av oksygen som leveres til perifert vev (DO2) avhenger av hjerteminuttvolum og oksygenkonsentrasjon i arterielt blod (CaO2). CaO2 avgjøres av hemoglobinkonsentrasjon (Hb), oksygensaturasjon av hemoglobinmolekylene (SaO2) og partielt oksygentrykk (paO2) i arterielt blod. Hypoksi kan oppstå som følge av reduksjon av en eller flere av de nevnte faktorene som medvirker til oksygenleveringen. Hypoksemi betyr lavt oksygeninnhold i blodet og defineres som PaO2 <9.6 og/eller SaO2<95%. Hypoksemi er en viktig årsak til hypoksi, men hypoksi kan også forekomme uten hypoksemi (7). Den aktuelle pasienten hadde svært lav Hb og hadde økt risiko for å utvikle laktacidose som følge av hypoksi. Dette bør tas med i vurderingen når man forskriver medikamenter som kan forverre blodgjennomstrømningen i nyrer slik NSAIDs  og volumreduserende diuretika gjør.

 

Laktacidose type B kan skyldes redusert omdannelse av laktat til pyruvat for eksempel ved nedsatt glukoneogenese, eller økt omdannelse av pyruvat til laktat for eksempel ved anaerob glykolyse.

• Pyruvat omdannes til laktat. Dette skjer i muskler under intenst arbeid hvor det ikke er tilstrekkelig oksygen tilstede, men også ved hypoksi ved lav Hb slik pasienten hadde. I erytrocytter og nyrebark foregår en anaerob glykolyse. Det er mulig at en hypoksisk tilstand i vevene til pasienten førte til økt anaerob glykolyse og økt omdanning av pyruvat til laktat.

 

 

 Anaerob                                     Anaerob                                   Aerob

 

• Tiaminmangel er en vesentlig faktor med tanke på økning av laktat. Omdanning av pyruvat til Acetyl-CoA som er substratet for sitronsyresyklus er avhengig av tiamin som er en kofaktor. Uten tiamin omdannes ikke pyruvat videre til Acetyl CoA og man vil i stedet få økende laktatkonsentrasjoner (8). Tiaminmangel kan være en aktuell faktor hos mange pasienter, både eldre og alkoholikere med underernæring.
• Statiner kan gi skader på mitokondriene og har vist å kunne øke mitokondriell H2O2 produksjon. Omdannelsen av pyruvat ved aerob glykolyse forutsetter at mitokondriene fungerer optimalt. Ved skader av mitokondriene som følge av toksiske effekter av statiner vil man ikke få normal omdanning av pyruvat til Acetyl-CoA. Dette vil kunne føre til en opphopning av laktat. Pasienten hadde ledd og muskelplager som kan være relatert til statiner og økt oksydativt stress på mitokondrier (9,10).
• Metformin hemmer glukoneogenesen, det fører til redusert omdannelse av laktat til pyruvat i leveren. Økende laktatkonsentrasjoner >5 mmol/L defineres som laktacidose. Høye laktatkonsentrasjoner akkumuleres i muskler og vev ved anaerob trening, anaerob glykolyse og hypoksi. Hemming av glukoneogenesen vedvarer ved stadig økende konsentrasjoner av metformin grunnet manglende utskilles via nyrer, dette vil øke laktatkonsentrasjonen (4,11).

 

 

Organfunksjon og farmokokinetikk
Pasientens nyrestatus før innleggelse med laktacidose var uavklart. Redusert nyrefunksjon er ikke alltid diagnostisert. Redusert nyrefunksjon trenger ikke gi andre kliniske tegn en asteni, muligens hypertensjon og i noen tilfeller anemi. Legemidlenes farmakokinetikk endres etter hvert som nyrefunksjonen (organfunksjon) endres. En redusert nyrefunksjon som ikke er diagnostisert, kan føre til en akutt forverring som følge av introduksjon av nye medikamenter og få fatale konsekvenser for den enkelte pasient. Hos pasienten vi har beskrevet forelå det mest sannsynlig en redusert nyrefunksjon allerede før innleggelsen.
NSAID var sannsynligvis pillen som vippet pasienten ut av en allerede skjør balanse.

 

Polyfarmasi og risiko for fatale hendelser
Både interaksjoner mellom de enkelte medikamentene og de farmakodynamiske effektene kan være svært omfattende på organismen ved polyfarmasi. Risikoen for å utvikle en akutt forverring av nyrefunksjonen svært stor ved flere av de medikamentene denne pasienten brukte. Behandlingsansvarlig for polyfarmasøytiske behandlingsregimer må følge pasientene tett med hyppig vurdering av nyrefunksjon, leverstatus, blodtrykk, syre-basestatus eller andre relevante undersøkelser og prøver. I noen tilfeller er risikoen for å utvikle metforminindusert laktacidose svært høy og kan få fatale følger for pasientene det gjelder.

 

Seponering av metformin, NSAIDs og reduksjon av dose av ACE-hemmer og loopdiuretika må alltid vurderes. Det bør alltid gjøres en vurdering med tanke på interaksjoner og organiske tilstander som kan ha betydning for medikamentenes farmakokinetikk og virkningsmekanismer.Slik kan man redusere risiko for fatale hendelser og bivirkninger til et minimum (12). Homeostase er viktig for organismens stabilitet og behandlingen må understøtte organismens likevekt.

Leger som velger å ordinere polyfarmasøytiske behandlingsregimer bør samarbeide med flere faggrupper i multidisiplinære team. Dette er viktig for å få fulgt opp mulige interaksjoner, mulige enderinger i farmakokinetikk eller farmakodynamikk som kan oppstå underveis i behandlingen.