Buspiron ble syntetisert i 1968, og markedsført i USA på midten av 80-tallet. Preparatet er godkjent for symptomatisk behandling av angsttilstander av klinisk signifikant alvorlighetsgrad, kjennetegnet ved angst, agitasjon og spenning (1), men brukes også en del utenfor godkjent indikasjon. Forbruket i Norge er relativt lavt og tall fra Reseptregisteret viser at om lag 2100 norske pasienter fikk forskrevet og utlevert buspiron i 2017.  I USA er situasjonen ganske annerledes, her er buspiron det 90. mest forskrevne legemidlet (2016), og av benzodiazepinene er det kun lorazepam som forskrives hyppigere (2).

Hva skyldes det at et anxiolytikum med en farmakologisk unik profil, og hevdet uten toleranseutvikling og avhengighetsproblematikk ikke blir hyppigere brukt?

Virkningsmekanisme
Virkningsmekanismen til buspiron er fremdeles ikke helt klarlagt. Det skiller seg både kjemisk og farmakologisk fra andre anxiolytika, og utøver trolig den angstdempende effekten via effekter på serotonin- og dopaminsystemet. Buspiron er klassifisert som en selektiv 5-HT1A partiell agonist, med aktivitet ved både presynaptiske og postsynaptiske reseptorer (3-6). I tillegg har buspiron svak affinitet til 5-HT2-reseptorer (7-9). Noen kilder trekker også frem buspirons komplekse effekter på dopaminsystemet. (3, 5).

Buspiron har ingen direkte virkning på benzodiazepin- eller GABA-reseptorer in vitro (3, 4, 7). Til forskjell fra benzodiazepinene virker ikke buspiron krampestillende eller muskelavlappende, påvirker ikke kognitive eller psykomotoriske evner og har liten sedativ effekt (1, 3, 4). I kliniske og eksperimentelle studier har buspiron ikke forårsaket risiko for tilvenning eller avhengighet (1, 3, 8, 10). I høye doser (600-2400 mg daglig) gir angivelig buspiron forbigående antipsykotiske effekter, men buspiron har ingen klinisk antipsykotisk effekt ved godkjent dosering (maksimum 60 mg per dag) (3). Ut fra virkningsmekanismen skulle man kanskje vente at buspiron heller var klassifisert som et antidepressivum.

Buspiron metaboliseres i leveren via blant annet CYP3A4 til flere metabolitter, og virkningen kan derfor påvirkes av legemidler som hemmer eller induserer dette enzymet. Den viktigste farmakologisk aktive metabolitten er 1-[2-pyrimidinyl]-piperazin (1-PP). I motsetning til buspiron påvirker ikke 1-PP det dopaminerge systemet, men den aktive metabolitten ser ut til å blokkere alfa-2-adrenerge reseptorer som muligens kan bidra til buspirons anxiolytiske og/eller antidepressive effekter (1, 3, 5).

Til forskjell fra benzodiazepiner, som har raskt innsettende effekt, utvikles den angstdempende effekten gradvis i løpet av to ukers behandling og er maksimal etter fire uker ved behandling med buspiron (3, 11). Det er først etter adaptiv modulering i viktige reseptorer, som blant annet presynaptiske 5-HT1-reseptorer at klinisk anxiolytisk effekt inntrer (1, 5).

Generalisert angstlidelse (GAD)
Godkjent indikasjon for buspiron er i Norge symptomatisk behandling av angsttilstander av klinisk signifikant alvorlighetsgrad, kjennetegnet ved angst, agitasjon og spenning (1). Det er også blitt spekulert i om buspiron kan være nyttig i behandling av andre nevrologiske og psykiatriske lidelser, men i klinikken er buspiron først og fremst dokumentert som et anxiolytikum (5, 9, 12).

Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) anbefaler antidepressiva (SSRI, SNRI) som førstevalg ved behov for medikamentell behandling av GAD. Videre fraråder de bruk av buspiron på grunn av manglende dokumentert effekt (13). I Norsk legemiddelhåndboks kapittel om generalisert angst blir buspiron sidestilt med SSRI og SNRI ved behov for medikamentell behandling ved GAD (14). Buspiron brukes også utenfor godkjenning hos barn og ungdom 6 år og eldre med angst. Effekten av buspiron hos barn med GAD har ikke blitt fastslått i kliniske studier (8).

Anbefaling om SSRI/SNRI som førstevalg ved behandling av GAD er i tråd med internasjonale retningslinjer (15-17).

UpToDate angir SSRI/SNRI eller kognitiv adferdsterapi som førstelinjebehandling ved GAD, eventuelt en kombinasjon av disse. Buspiron foreslås som et alternativ ved manglende eller ufullstendig respons på SSRI/SNRI i maksimal dose (15). BMJ Best Practice sidestiller monoterapi med buspiron eller SSRI/SNRI med kognitiv adferdsterapi som førstelinjebehandling ved GAD (16). Ved ufullstendig respons på SSRI/SNRI eller buspiron alene foreslås det i begge kildene en kombinasjon av to legemidler med ulik virkningsmekanisme, for eksempel SSRI/SNRI og buspiron, forutsatt at det ikke er noen interaksjoner mellom dem (15, 16).

Noen kilder angir at buspiron i kontrollerte studier har vist seg å være like effektivt som flere benzodiazepiner og mer effektivt enn placebo i behandling av GAD (3, 9, 18). Forfatterne av en Cochrane-kunnskapsoppsummering kunne ikke konkludere med om azapironer (som buspiron) er bedre enn benzodiazepiner, antidepressiva, kava kava eller psykoterapi i behandling av GAD (18).

Først og fremst vil buspiron være et alternativ til kontinuerlig bruk av SSRI/SNRI i behandling av GAD. For samtlige av disse legemidlene kommer effekten ofte sent (etter 2–4 uker), og noen ganger forverres angsten den første tiden. Pasienten bør forberedes på dette. SSRI/SNRI og buspiron har alle dokumentert effekt ved GAD. Grunnet tilnærmet likestilt effekt mellom de ulike preparatene bør bivirkningsprofil hensynstas i valg av medikament (14). Selv om studier viser tilsvarende effekt mellom SSRI/SNRI og buspiron er vårt inntrykk at buspiron oppleves å ha dårligere effekt. Opplevd dårlig effekt, motvillige pasienter, hyppig dosering og mer erfaring med og kunnskap om SSRI/SNRI i klinikken fører muligens til at buspiron velges bort ved behov for kontinuerlig behandling av GAD.

Buspiron trekkes også frem som et alternativ spesielt til de pasientene hvor man vil være tilbakeholden med benzodiazepiner på grunn av faren for tilvenning og avhengighet. Buspiron gir mindre sedasjon, psykomotorisk hemming og abstinenssymptomer sammenlignet med benzodiazepiner (5). I tillegg til å redusere angstsymptomer, kan buspiron redusere depressive symptomer hos pasienter med GAD. Det trengs flere studier for å bekrefte om dette skyldes en antidepressiv effekt per se eller om det bare skyldes bedring i angstsymptomer som er inkludert i verktøyene man benytter for å vurdere depresjon (3).

Buspiron er generelt godt tolerert. Bivirkningene er milde, sees mest i startfasen og fører sjelden til seponering (5). Svimmelhet, mageplager, søvnvansker, hodepine og kvalme er noen av de vanligste bivirkningene av buspiron (1, 5, 9).

Kombinasjon med annen behandling/interaksjoner
Kombinasjonsbehandling med SSRI og buspiron nevnes i flere kilder som et alternativ ved utilstrekkelig effekt av kun det ene i behandling av GAD (5, 9, 12, 15, 16). Samtlige av interaksjonskildene vi har søkt i angir en mulig risiko for serotonergt syndrom ved kombinasjon av buspiron og escitalopram, det mest brukte SSRIet i Norge (19-23), basert på at både SSRI og buspiron har serotonerge effekter. De finnes begrenset med data på hvor stor risiko det er for å utvikle serotonergt syndrom, men etter vår vurdering er det ikke grunn til å si at kombinasjonen er kontraindisert ved vanlige doser. Tross begrenset konkret informasjon om farmakokinetiske interaksjoner mellom buspiron og andre legemidler bør man ta hensyn til at samtidig bruk av legemidler som påvirker CYP3A4 vil kunne påvirke serumkonsentrasjonen til buspiron. Ved kombinasjon med sterke CYP3A4-hemmere bør det overvåkes for økte buspironbivirkninger. Dosereduksjon kan være nødvendig, og på lang sikt bør effekten av buspiron monitoreres (21).

Toleranse, avhengighet
Det er ikke sett tegn til at buspiron forårsaker risiko for tilvenning eller avhengighet i kliniske og eksperimentelle studier. Det foreligger heller ingen dokumentasjon på toleranseutvikling eller avhengighet knyttet til bruk av buspiron (1, 3, 8, 10). Vi vil likevel oppfordre helsepersonell til å være årvåkne ovenfor denne type symptomer, spesielt hos pasienter med avhengighetsproblematikk.

Da pregabalin kom på markedet tydet dokumentasjon som lå til grunn for markedsføringstillatelsen på lavt avhengighets- og misbrukspotensial. I dag vet vi at både misbruk og avhengighet kan være et problem ved bruk av pregabalin (24).

Bedre eller verre enn andre behandlingsalternativer ved GAD?
Noe av årsaken til den begrensede bruken og fraværende terapianbefaling er at buspiron aldri fikk noe fotfeste da det kom på markedet på 80-tallet. Buspiron ble sammenliknet med benzodiazepiner med raskt innsettende effekt, og ble vurdert å ha dårligere og forsinket effekt. Det riktige sammenlikningsgrunnlaget ville vært SSRI/SNRI, som først mange år senere fikk GAD som godkjent indikasjon. Buspiron burde altså egentlig blitt førstevalg til pasientene med behov for langvarig, kontinuerlig behandling av GAD før SSRI kom på banen.

Sent innsettende effekt (uker) og bivirkninger i initialfasen kan bidra til å gjøre buspiron lite attraktivt for pasientene. I tillegg skal buspiron doseres inntil tre ganger daglig (8, 9, 11).

Mangelfulle og motstridende data på effekt kan også muligens forklare noe. Det er ikke vist at buspiron er bedre enn antidepressiva eller benzodiazepiner i behandling av GAD, og SSRI og benzodiazepiner er blitt stående som førstevalg ved behov for medikamentell behandling.

Mer erfaring med og kunnskap om SSRI/SNRI i klinikken bidrar til at buspiron velges bort ved behov for langvarig, kontinuerlig behandling av GAD. Benzodiazepiner er ikke egnet for langvarig bruk på grunn av toleranseutvikling og fare for avhengighet. Buspiron er et godt alternativ til kontinuerlig bruk av benzodiazepiner ved GAD, men på grunn av mer erfaring og kunnskap om SSRI/SNRI forsøkes de gjerne først.

Med de egenskapene buspiron har er vår vurdering av buspiron kan være et godt behandlingsalternativ til SSRI/SNRI for pasienter med behov for langvarig, kontinuerlig behandling av GAD, spesielt de uten tidligere bruk av benzodiazepiner. Pasienten bør gjøres oppmerksom på sent innsettende effekt og eventuelle initielle bivirkninger av buspiron.