Er cannabidiol (CBD) et rusmiddel? Kan man som lege skrive ut CBD? Har CBD noen påvisbar effekt? RELIS har de siste månedene mottatt en rekke henvendelser angående CBD. Vi vil i det følgende omtale en del praktiske aspekter som kan være nyttige å kjenne til vedrørende denne substansen. Vi tar også med to saker som omhandler interaksjoner mellom CBD og andre legemidler, som illustrerer en del generelle prinsipper knyttet til legemiddelforskriving. På www.relis.no kan du også finne saker som omhandler CBD brukt ved konkrete indikasjoner, som myalgisk encefalopati (ME), insomnia, fibromyalgi med mer.

CANNABIDIOL SOM LEGEMIDDEL
CBD finnes naturlig i cannabisplanten, og er en substans som er funnet å ikke ha psykoaktive egenskaper. Farmakodynamikken til CBD er uklar, men CBD antas å kunne utøve effekter i blant annet immunsystemet, nervesystemet og kardiovaskulært (1). Foreløpig finnes det kun ett CBD-produkt godkjent som legemiddel. I 2018 godkjente legemiddelmyndighetene i USA (FDA) en oral oppløsning med CBD (Epidiolex), med indikasjon Lennox-Gastaut-syndrom eller alvorlig myoklonisk epilepsi hos småbarn (2). Det terapeutiske potensialet til CBD undersøkes også for flere sykdommer, spesielt nevrologiske sykdommer, men også ulike kreftformer (1).

Regulering av CBD-produkter i Norge
Produkter som inneholder CBD, men ikke tetrahydrocannabidiol (THC) som er den narkotiske hovedkomponenten i cannabis, er klassifisert som ikke-narkotiske legemidler i Norge. Siden CBD-produkter fremstilles fra cannabisplanten inneholder de imidlertid ofte rester av THC. Dette er ofte tilfellet for CBD-produkter som selges via internett, selv om innholdsfortegnelsen oppgir at produktet er THC-fritt. Dersom et CDB-produkt også inneholder THC, uavhengig av mengde, er det klassifisert som narkotika og ikke tillatt for privatimport. Det finnes også andre produkter tilgjengelig på internett som inneholder CBD, men som ikke er ment for behandling av sykdom (for eksempel såper og kosmetikk) (3, 4).

Det finnes foreløpig ingen godkjente CBD-legemidler på det norske markedet, men det er to aktuelle leverandører av CBD til medisinsk bruk. Følgende preparat inneholder under én prosent THC, kan skaffes via norske apotek og søkes om på vanlig måte i e-resept, av alle leger med forskrivningsrett gruppe A (4–6):

1. CBD-dråper fra Glostrup apotek i Danmark, som er uten målbare mengder THC (høy pris).
2. Bedrolite fra den nederlandske produsenten Bedrocan, som inneholder malt cannabisplante med ni prosent CBD og 0,4 prosent THC (moderat høy pris). Bedrolite keveres fra det såkalte «Cannabisbureau», som er et kontor i det nederlandske helsedirektoratet.

Norske legemiddelmyndigheter har foreløpig ikke satt rådgivende grenser for hvilken mengde eller dosering av CBD som ikke vil anses som legemiddel. De understreker at andre forhold enn bare mengde CBD vil kunne avgjøre hvordan produktet skal klassifiseres, og avventer også en eventuell internasjonal endring (4). Verdens helseorganisasjon (WHO) sin ekspertgruppe for stoffavhengighet arbeider for tiden med en anbefaling for fremtidig internasjonal regulering av produkter som inneholder CBD (7).

Referanser:

1. Pisanti S, Malfitano AM et al. Cannabidiol: State of the art and new challenges for therapeutic applications. Pharmacol Ther 2017; 175: 133–150.
2. U.S. Food and drug administration (FDA). FDA approves first drug comprised of an active ingredient derived from marijuana to treat rare, severe forms of epilepsy. http://www.fda.gov/ (Publisert: 25. juni 2018).
3. Statens legemiddelverk. Hva er tillatt for privatimport per post og hva kan bli stoppet i tollen? http://www.legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 9. mai 2018).
4. Statens legemiddelverk. Informasjon om cannabidiol (CBD) for virksomheter. http://www.legemiddelverket.no/ (Publisert: 12. juni 2018).
5. Statens legemiddelverk. Godkjenningsfritak for legemidler til mennesker. http://www.legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 9. oktober 2018).
6. Statens legemiddelverk. Cannabis til medisinsk bruk, bakgrunnsdokument fra Legemiddelverket. http://www.legemiddelverket.no (Publisert: 25. november 2016).
7. Verdens helseorganisasjon (WHO). Cannabidiol (compound of cannabis), Online Q&A. http://www.who.int/ (Publisert: Desember 2017).

CANNABIDIOL OG KORTISON
RELIS database 2018; spm.nr. 12527, RELIS Vest

SPØRSMÅL
Henvendelse fra lege vedrørende en pasient i 50-årene med meningeom og hypofysesvikt. Pasienten behandles med kortison (Cortison), og har etter eget ønske fått utskrevet cannabidiol (CBD)-dråper på registreringsfritak. Etter at pasienten startet å bruke disse, har det utviklet seg to addisonkriser. Behandlingen har da vært potente kortikosteroider, og pasienten har fått synshallusinasjoner og akutte, kortvarige frykt/angst-anfall under denne behandlingen. Kan CBD ha ført til redusert serumkonsentrasjon av kortison? Kan hallusinasjonene være bivirkning av CBD?

SVAR
Det foreligger mye forskning vedrørende ulike effekter av CBD. En oversiktsartikkel fra 2017 gir en god oversikt over forskningsfeltet (1). Det trekkes der frem at CBD er vist å være en substans uten psykoaktive effekter, og som dermed ikke vil utløse avhengighet eller abstinenser. Hjernetumor er et av områdene substansen prøves ut på.

Søk i den norske- og i internasjonale interaksjonsdatabaser avdekker ingen kjente interaksjoner mellom CBD og kortison. I preparatomtalen til Cortison oppgis det at medikamenter som hemmer CYP3A4 kan føre til økt serumkonsentrasjon (2). CYP3A4 er vist å spille en rolle i nedbrytingen av steroider (3). Det er vist at CBD er en potent hemmer av blant annet CYP3A4 in vitro (4–6), så det kan teoretisk tenkes at det fører til økt serumkonsentrasjon av kortison ved samtidig bruk. Hallusinasjoner og angst er kjente bivirkninger av kortison, med det er ikke kjent hvor hyppig disse opptrer (2).

OPPSUMMERING
CBD er vist å ikke være psykoaktiv, så det er usannsynlig at dette har utløst de psykiske bivirkningene pasienten har opplevd, eller at pasienten har utviklet avhengighet eller abstinensreaksjoner. Det er en teoretisk mulighet for at samtidig bruk av CBD og kortison øker serumkonsentrasjonen av sistnevnte, men vi har ikke funnet litteratur som bekrefter det i praksis. Dette kan ikke forklare utviklingen av addisonkrisene etter at pasienten startet med CBD. Dersom de psykiske symptomene er bivirkninger av kortison, kan CBD teoretisk ha bidratt til å forverre disse ved å øke serumkonsentrasjonen.

Referanser:

1. Pisanti S, Malfitano AM et al. Cannabidiol: State of the art and new challenges for therapeutic applications. Pharmacol Ther 2017; 175: 133–150.
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cortison. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 07. mars 2018).
3. Zhang YY, Yang L. Interactions between human cytochrome P450 enzymes and steroids: physiological and pharmacological implications. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009; 5(6): 621–9.
4. Yamaori S, Okamoto Y et al. Cannabidiol, a major phytocannabinoid, as a potent atypical inhibitor for CYP2D6. Drug Metab Dispos 2011; 39(11): 2049–56.
5. Jiang R, Yamaori S et al. Cannabidiol is a potent inhibitor of the catalytic activity of cytochrome P450 2C19. Drug Metab Pharmacokinet 2013; 28(4): 332–8.
6. Yamaori S, Ebisawa J et al. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol: role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety. Life Sci 2011; 88(15–16): 730–6.

Interaksjoner MELLOM CANNABINOIDER OG CYTOSTATIKA
RELIS database 2018; spm.nr. 12872, RELIS Vest

SPØRSMÅL
Lege ved onkologisk avdeling får i økende grad spørsmål om medisinsk bruk av cannabis. Det spørres hovedsakelig om produkter uten ruseffekt, men også om legemidler med psykoaktiv virkning, for eksempel Sativex. Legen spør i den sammenheng om det finnes kjente interaksjoner mellom cytostatika, herunder spesielt irinotekan, oksaliplatin og fluorouracil (5-FU), og slike cannabisholdige produkter/legemidler.

SVAR
Sativex, en munnspray basert på en blanding av to ekstrakter fra cannabis sativa L., som inneholder både delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD), er det eneste cannabinoidholdige legemidlet som har markedsføringstillatelse i Norge. Legemidler med CBD, og lavt innhold av THC (, én prosent), det vil si uten rusgivende virkning, kan skaffes via norske apotek ved forskrivning på godkjenningsfritak (1, 2).

Teoretiske farmakokinetiske interaksjonsmekanismer
Røyking av cannabisprodukter er vist å kunne forårsake induksjon av CYP1A2 in vivo (3, 4). Resultater fra in vitro-studier tyder på at både THC og CBD (CBD>THC) kan inhibere CYP3A4/5 og CYP2C9, samt ved høye konsentrasjoner CYP2D6 (5). CBD er videre vist å kunne være en potent CYP2C19-inhibitor in vitro (3), og det er noe evidens for at det også kan hemme P-glykoprotein (3–5). I preparatomtalen til Sativex poengteres det at den hemmende effekten som er observert på CYP3A4 og CYP2C19 forekommer ved konsentrasjoner betydelig høyere enn de man ser i kliniske studier, og at det ikke forventes noen interaksjoner med hensyn til utsatte CYP3A4-substrater (6).

Kliniske studier
Det er gjort relativt få interaksjonsstudier med cannabinoider og legemidler. Vi har kun kjennskap til en klinisk studie som spesifikt har undersøkt interaksjoner mellom cannabinoider og kreftmedisiner. I denne fant man at inntak av cannabisholdig urtete (18 prosent THC, 0,8 prosent CBD) ikke påvirket farmakokinetikken av irinotekan eller docetaksel. Resultatene lar seg imidlertid ikke nødvendigvis overføre til cannabisprodukter med annen THC: CBD-ratio eller annen administrasjonsform, særlig ettersom CBD er en mer potent CYP-hemmer enn THC (4, 5).

Irinotekan, oksalipatin og fluorouracil
Irinotekan metaboliseres via CYP3A4 og er et substrat for p-glykoprotein (7a). Samtidig behandling med cannabisprodukter kan i teorien øke serumkonsentrasjonen av irinotekan, men det er vanskelig å forutsi i hvilken grad. Verken oksaliplantin eller fluorouracil har CYP-avhengig metabolisme, og de er ikke kjente substrater for p-glykoprotein (7b, 7c). Det er derfor mindre sannsynlig at serumkonsentrasjonen av disse legemidlene påvirkes. Fluorouracil er imidlertid kjent for å kunne hemme aktiviteten av CYP2C9, hvilket potensielt kan øke konsentrasjon av både THC og CBD. CBD har i utgangspunktet lav toksisitet, men forsiktighet anbefales ved samtidig behandling med THC-holdige legemidler, grunnet økt risiko for psykoaktive effekter (7c).

KONKLUSJON
Det er en teoretisk mulighet for at samtidig bruk av cannabisprodukter og irinotekan kan øke serumkonsentrasjonen av sistnevnte, men vi har ikke funnet litteratur som bekrefter dette i praksis. Fluorouracil kan muligens øke serumkonsentrasjonen av både THC og CBD, og forsiktighet bør utvises ved samtidig behandling med produkter med THC, grunnet økt risiko for psykoaktive effekter.