I flere RELIS-saker nevnes muligheten for å monitorere legemiddelbehandlingen ved hjelp av serumkonsentrasjonsmålinger. Hvis en serumkonsentrasjon skal ha en nytteverdi i den videre behandling av pasienten, er det viktig at prøvetaking skjer til rett tidspunkt i forhold til siste dose. En vanlig grunn til variasjon i serumkonsentrasjon hos en pasient på fast dose er at prøver tas på ugunstig tidspunkt i forhold til siste dose (1).

Vi vil her kort gjøre rede for hovedregler for tidspunkt for prøvetaking, samt litt om hvilke farmakologiske prinsipper som ligger til grunn for reglene. Noen unntak, der tidspunkt for prøvetaking avviker fra hovedregelen, vil også bli nevnt. Artikkelen vil hovedsakelig ta eksempler med psykofarmaka, og er altså ikke en fullstendig oppsummering av anbefalinger for alle legemidler. For spørsmål angående anbefalt tidspunkt for måling av serumkonsentrasjon for et spesifikt legemiddel, vises det til lokalt laboratorium for informasjon.

Likevekt
Ved gjentatt dosering av et legemiddel i tablettform med faste doser og intervaller, vil det over tid innstille seg en likevekt («steady state»), der den mengden legemiddel som tilføres, tilsvarer den mengden legemiddel som elimineres fra kroppen. Det vil fortsatt være fluktuasjoner omkring en gjennomsnittlig likevektskonsentrasjon, slik at konsentrasjonen stiger etter inntak og deretter faller frem mot neste inntak. Ved oppstart av et legemiddel, eller endring av dose, bør man vente til det har innstilt seg en ny likevekt for legemiddelet i kroppen før man måler serumkonsentrasjon. Tiden til man oppnår likevektsnivå er bestemt av halveringstiden i eliminasjonsfasen, og likevektsnivå nås etter cirka fire til fem ganger halveringstiden (2). Tid til oppnådd likevekt kan derfor variere mye mellom ulike legemidler, avhengig av om halveringstiden for legemiddelet er kort eller lang (2, 3).

Medikamentfastende prøve
Vanligvis analyseres legemidler i plasma eller serum som en bunnkonsentrasjon i likevekt, i prøve tatt like før inntak av neste dose. Man sier da at prøven tas medikamentfastende (3, 4). For de fleste legemidler, vil det si at prøve til serumkonsentrasjonsbestemmelse bør tas 12-24 timer etter inntak av legemiddelet (5). Det finnes imidlertid flere unntak fra dette tidsintervallet, og vi vil komme nærmere inn på noen av dem.

Prøve ved toppkonsentrasjon
Grunnen til at man for de fleste legemidler ikke måler toppkonsentrasjon for legemiddelet, er at denne varierer mer enn bunnkonsentrasjonen mellom ulike individer. For de fleste legemidler er følgelig bunnkonsentrasjonen utgangspunktet for referanseområdet.

For enkelte legemidler kan det likevel være hensiktsmessig å ta prøve ved toppkonsentrasjon. Dette gjelder blant annet for de hyppigst brukte sentralstimulerende legemidlene metylfenidat, amfetamin og atomoksetin. For disse legemidlene er anbefalt tidspunkt for blodprøvetaking 4-8 timer etter siste inntak av legemiddelet (6). Dette baserer seg blant annet på antagelser om at det beste samsvaret mellom serumkonsentrasjon etter peroralt inntak og ønsket effekt ved ADHD, sammenfaller med tiden rundt toppkonsentrasjonen og de første timene etter dette (7).

Depotpreparater
For depotpreparater vil eliminasjon fra kroppen i stor grad bestemmes av frigjøringshastigheten fra depotformuleringen. Her vises det til utvidet preparatomtale (SPC-Summary of Product Characteristics) for spesifikk informasjon om gradvis frigivelse av virkestoff over tid for det enkelte depotpreparat.  

Kvetiapin depot
Ved bruk av kvetiapin tabletter bør prøven helst tas 12 ± 1 time etter siste dose. Ved bruk av kvetiapin depottabletter bør prøven imidlertid tas 18-24 timer etter siste dose, og referanseområdet gjelder her for prøver tatt i dette tidsintervallet (8, 9). Ved Seksjon for klinisk farmakologi, Haukeland universitetssykehus ser vi jevnlig ved medisinsk validering at prøver ved bruk av kvetiapin depot blir tatt for tidlig, altså før det er gått 18 timer etter inntatt dose. En måling på dette tidspunkt vil kunne føre til en fordobling av serumkonsentrasjonen, sammenlignet med prøve tatt ved bunnkonsentrasjon (10). Forhøyet serumkonsentrasjon, der prøven er tatt for tidlig, kan føre til at det gjøres unødvendige endringer i doseringen av legemiddelet, med påfølgende fare for redusert effekt av legemiddelet for pasienten.

Injeksjonspreparater
Ved bruk av depotpreparat til injeksjon, bør blodprøvetaking til bestemmelse av serumkonsentrasjon skje i slutten av doseintervallet, 0-2 dager før neste injeksjon (5). Som for andre formuleringer, gjelder også her at referanseområdet forutsetter oppnådd likevekt. For depotinjeksjonsvæsker, for eksempel visse antipsykotika, kan det være snakk om måneder før likevekt er oppnådd (1, 11).

Nytteverdi av prøvesvaret
Svar på en serumkonsentrasjonsmåling relateres vanligvis til et referanseområde, sjeldnere til et terapiområde. Når det er en veldefinert sammenheng mellom konsentrasjon og effekt for et legemiddel defineres dette som et terapeutisk område. For mange legemidler er en slik sammenheng ikke veldefinert, og man må forholde seg til et referanseområde. Et referanseområde er den variasjonen i konsentrasjon man vil se ved administrasjon av samme dose av et legemiddel til en populasjon. Enkelte pasienter kan ha effekt av et legemiddel på tross av at serumkonsentrasjonen ligger utenfor referanseområdet.

Da det er kostnader knyttet til å få utført legemiddelanalyser, er det viktig at prøvene har en nytteverdi. Prøver tatt til feil tidspunkt i relasjon til siste dose vil ha liten nytteverdi. I en del tilfeller vil man anbefale å ta ny prøve for å få en serumkonsentrasjon man kan bruke som et vurderingsgrunnlag i beslutninger knyttet til den medikamentelle behandlingen. I andre tilfeller fører svaret til at en rekvirent endrer dose på feil grunnlag. Begge resultater er ressurskrevende ut i fra et helse- og samfunnsøkonomisk perspektiv.

Konklusjon
Når pasienter monitoreres med serumkonsentrasjonsmålinger, er riktig tidspunkt for prøvetaking avgjørende for at prøvesvaret skal gi nytteverdi i behandling. Vanligvis anbefales prøve ved bunnkonsentrasjon i likevekt, tatt like før inntak av neste dose.