Det har gått et par år siden det ble varslet om et nytt fremskritt innen migreneforebygging, da flere legemidler i klassen CGRP-antagonister gjorde sitt inntog på det norske markedet (1). Vi ser i denne saken nærmere på hva som er status for disse legemidlene.

Migrene
Migrene er en nevrologisk sykdom som kjennetegnes av episodisk eller kronisk hodepine, ofte ledsaget av kvalme og ømfintlighet for lys og lyd (2). Patofysiologien bak migrene er fremdeles ikke helt forstått, men den ledende hypotesen involverer aktivering av trigeminovaskulære nevroner og frigivelse av vasoaktive signalmolekyler som induserer lokale, inflammatoriske reaksjoner. Ett av disse signalmolekylene er CGRP, som øker under migreneanfall (3). Anfallene med hodepine varer gjerne i 4–72 timer uten behandling. Enkelte forløp innledes med en aurafase, med reversible symptomer på syn, følesans eller tale, som gradvis utvikler seg over 5–60 minutter. Diagnosen settes etter minimum fem slike anfall (2).

Behandling
Behandlingen av migrene kan deles inn i egenbehandling (unngå og redusere faktorer som kan utløse migrene), anfallskupering med symptomlindring, og forebyggende behandling (4,5).

Førstevalg ved farmakologisk behandling av anfall er NSAIDS, som ibuprofen, diklofenak eller acetylsalisylsyre. Disse legemidlene gir lindring hos om lag halvparten, og en av fire er smertefrie etter to timer. Paracetamol kan også benyttes, men etter to timer vil kun en av 12 være kvitt smertene. Dersom kvalme er en del av sykdomsbildet, kan metoklopramid brukes. Triptaner, som sumatriptan eller zolmitriptan, er andrevalget og kan eventuelt kombineres med de øvrige legemidlene. Det frarådes å bruke opioider eller barbiturater mot migrene på grunn av bivirkninger og avhengighetsrisiko (3–7).

Forebyggende behandling av migrene har som mål å redusere antall, varighet og alvorlighet av anfallene. Legemiddelbehandling kan vurderes ved to–tre anfall pr. måned, spesielt plagsomme eller langvarige anfall, eller lite tilfredsstillende respons på anfallsbehandling (3,5,6). Vi går ikke nærmere inn på alternativer her, men nevner at slik behandling tradisjonelt forskrives utenfor legemidlenes indikasjon, med det ekstra ansvaret som tilfaller forskriver (8). Fastlege anbefales å forsøke forebyggende behandling over tre måneder før henvisning til spesialist (5). Ved god effekt kan man forsøke nedtrapping til seponering etter seks til tolv måneder, men for noen vil lengre behandlingstid være nyttig (6).

Kalsitoningenrelatert peptid (CGRP) og relaterte legemidler mot migrene
Signalmolekylet CGRP har en mistenkt rolle i patofysiologien til migrene, både fordi nivået øker under migreneanfall og fordi infusjon av CGRP fremkaller anfall hos pasienter med tidligere kjent migrene. Dette har ført til målrettet utvikling av migrenemidler. Monoklonale antistoffer mot CGRP eller CGRP-reseptorer brukes forebyggende. Legemidler i denne gruppen inkluderer erenumab (Aimovig), fremanezumab (AJOVY), galkanezumab (Emgality) og eptinezumab (Vyepti), hvorav de tre første ble markedsført i Norge i 2018/2019, som profylakse hos voksne med minimum fire migrenedager pr. måned (3, 9–11).

Vi nevner også at geptaner er en gruppe småmolekylære CGRP-reseptorantagonister til bruk mot akutt migrene, med virkestoff som ubrogepant, rimegepant og lasmiditan (3). Ingen av disse har foreløpig markedsføringstillatelse i Norge.

Erenumab, fremanezumab og galkanezumab kommer i ferdigfylte sprøyter til subkutan injeksjon, som settes en gang i måneden av helsepersonell eller pasienten selv (9–11). Fremanezumab kan også doseres hver tredje måned (10). Legemidlene har vist god effekt mot episodisk og kronisk migrene, også for pasienter som tidligere ikke har respondert på annen forebyggende behandling (3). Bivirkningene som er oppgitt i preparatomtalene er nokså like for de tre legemidlene, og inkluderer hovedsakelig injeksjonsrelaterte bivirkninger, obstipasjon og hypersensitivitetsreaksjoner (3, 9–11).

RELIS minner her om at alle disse legemidlene har svart trekant, og behandlere og annet helsepersonell bør ha lav terskel for å melde pasienthendelser som kan være mistenkte legemiddelbivirkninger (12,13). For eksempel er utvikling av antistoffer mot CGRP-antagonistene oppgitt som bivirkning i preparatomtalene til erenumab, fremanezumab og galkanezumab (9–11). Immunogenisering er en vanlig bivirkning av monoklonale antistoffer, og kan føre til nøytralisering av legemidlet og redusert effekt over tid, eller i verste fall alvorlige bivirkninger. Dette er ikke sett for erenumab, fremanezumab og galkanezumab, og det er foreløpig usikkert om dette har klinisk betydning (14).

I åpne forlengelsesstudier av placebokontrollerte studier har erenumab vist tilsvarende effekt og sikkerhet etter fem år, som etter de første tolv månedene med placebokontrollgruppe (15). Flere studier med lengre varighet trengs for å kunne si mer om effekt og sikkerhet for CGRP-antagonister over tid.

Hva sier kliniske retningslinjer?
I den grad CGRP-antagonistene har rukket å bli vurdert ved revidering av nasjonale og internasjonale kliniske retningslinjer for migrene, er anbefalingene om bruk forsiktige.

Den europeiske hodepineforeningen og Den tyske nevrologiforeningen, sammen med Den tyske migrene- og hodepineforeningen, gjorde en vurdering av disse legemidlene i 2019. Begge konkluderte med at bruk kunne anbefales ved forebygging av episodisk eller kronisk migrene, men etterlyste mer data for langtidseffekter. De anbefalte at minst to-fire andre forebyggende legemidler burde prøves først, og at seponering ved effekt bør vurderes etter 6–12 måneder. De foreslo å unngå behandling med CGRP-antagonister for en rekke grupper, inkludert gravide og ammende, barn, pasienter med alkohol- eller annet rusmisbruk, kardiologiske eller cerebrovaskulære sykdommer, og utvise forsiktighet ved samtidig kronisk sykdom, da dette ikke er undersøkt (16, 17). Den amerikanske hodepineforeningen oppdaterte sine retningslinjer i 2018, og etterlyste data fra klinisk bruk i store, heterogene populasjoner for å kunne konkludere (18). Norsk nevrologisk forening skal evaluere CGRP-antagonistene i 2021 (19).

Hodepinedagbok og refusjon
Det anbefales at migrenepasienter bruker en hodepinedagbok for å loggføre smertene og behandlingen sin (6,7). Over tid vil behandler og pasient kunne danne seg et bilde av hvilke tiltak som har effekt. Hodepinedagbøker finnes i mange varianter, som papir og app (20,21).
Fra utgangen av 2019 har det vært mulig for spesialister i nevrologi å søke om individuell stønad på blå resept for CGRP-antagonister i Norge ved kronisk migrene, som vil si minimum 15 hodepinedager pr. måned, hvorav minst åtte er migrenedager, i minst tre måneder. Pasienten må tidligere ha forsøkt behandling med forebyggende legemidler fra minst tre ulike legemiddelklasser uten tilstrekkelig effekt eller med bivirkninger. Ved medikamentoverforbrukshodepine skal gjennomført avvenning dokumenteres. Behandlingen skal evalueres etter 12 uker, og avsluttes dersom pasienten ikke har fått effekt av behandlingen. Ved innvilget vedtak på individuell stønad på blå resept for CGRP-antagonister er det krav om at behandlingen skal dokumenteres i hodepinedagbok og evalueres etter 12 uker (22).

Oppsummering
CRGP-antagonistene erenumab, fremanezumab og galkanezumab representer et alternativ for pasienter med episodisk eller kronisk migrene som ikke responderer godt på annen migreneprofylakse. Legemidlene har indikasjon på minst fire migrenedager pr. måned, men dersom nevrolog skal søke om individuell refusjon må vilkår for kronisk migrene oppfylles.