Erytromycin kapslar (Ery-Max) avregistrerast og erstattast med erytromycin tablettar (Abboticin). Kvifor finst det så mange erytromycin-former og kva er dei praktiske implikasjonane av overgangen frå kapslar til tablettar?

HOVUDBODSKAP
• Ulike former og formuleringar av erytromycin har vorte utvikla i eit forsøk på å betre biotilgjenge. Trass dette er biotilgjenga av erytromycin likevel låg og variabel.
• Ulike doseringar og tilrådingar for matinntak for dei ulike erytromycin-formene skuldast ulikskapar i farmakokinetikk.
• Tilrådd dosering av erytromycin som oppgjeve i preparatomtalen og gjeldande retningsliner, vil gje konsentrasjonar med tilstrekkeleg klinisk effekt, uavhengig av preparat.

Kva erytromycin-preparat som har vore tilgjengeleg på den norske marknaden har endra seg ved fleire høve, og nyleg vart det varsla at Ery-Max kapslar ikkje skal produserast lenger og dermed avregistrerast frå 1. desember 2021 (1). Som følgje av dette har det allereie oppstått mangelsituasjonar for fleire av pakningsstorleikane av Ery-Max, og Legemiddelverket tilrår at pasientane då får ny resept på erytromycin tablettar, under namnet Abboticin (1).

Erytromycin tablettar (Abboticin) har hatt marknadsføring i Noreg sidan 1. juni 2021 (2), men Legemiddelverket tillet at apotek kan utlevere utanlandske pakningar fram til 31. desember 2021, dersom norske pakningar ikkje kan skaffast. Pasienten skal då få utlevert norsk pakningsvedlegg av Abboticin (1).

Utover det openberre at erytromycin kapslar og tablettar er ulike typar perorale legemiddelformer, er formuleringane òg ulike med tanke på kva form av erytromycin dei inneheld. Verkestoffet erytromycin i perorale formuleringar som på noverande tidspunkt er tilgjengeleg på den norske marknaden er:
• erytromycin-base, som enterokapslar (avregistrerast 1. desember 2021)
• erytromycin-etylsuksinat, som granulat til mikstur
• erytromycin-stearat, som tablettar (2).

Modifisering – eit forsøk på å betre biotilgjenge
Det er erytromycin-base som innehar antimikrobiell aktivitet og som dermed er av interesse i høve til biotilgjenge. Erytromycin-base er ein svært bitter, krystallinsk substans, som absorberast dårleg etter peroral administrasjon, grunna at den raskt hydrolyserast til inaktive anhydratformer ved eksponering for magesyre. Ulike metodar for modifisering av legemidlet har vore nytta for å gjere erytromycin meir syrestabilt og dermed betre biotilgjenga av erytromycin, samt maskere smaken til legemidlet. Desse inkluderer enterodrasjering av erytromycin-basen, endring til eit mindre løyseleg salt (slik som erytromycin-stearat) eller til eit prodrug (slik som erytromycin-etylsuksinat) (3-5).

Erytromycin-base
Det einaste preparatet med erytromycin-base som på noverande tidspunkt er marknadsført i Noreg er Ery-Max enterokapslar. Formuleringa består av ein hard kapsel med enterodrasjerte granuler inni. Dette gjer at erytromycin kan passere ventrikkelen uforandra og at verkestoffet frigjevast og absorberast først i den alkaliske pHen i øvre del av tynntarmen (6a). Som for enteroformuleringar generelt, vil inntak saman med mat kunne forlenge tida det tar før legemidlet blir tilgjengeleg i blodet (tmax), men dette har ikkje tyding for serumkonsentrasjonen (Cmax).

Erytromycin-etylsuksinat
Erytromycin-etylsuksinat, gjerne kalla erytromycin ES, er ein ester av erytromycin, som er relativt smaklaus. Erytromycin ES absorberast intakt i tynntarmen. Esteren er som sagt mikrobiologisk inaktiv og i blodet blir den delvis hydrolysert til fritt, aktivt erytromycin (3, 4, 6a-b, 7). Det er likevel berre 20-35 % av absorbert erytromycin ES som sirkulerer som fri base, altså mikrobiologisk aktiv erytromycin (7). Erytromycin ES gjev altså lågare biotilgjenge av erytromycin-base per milligram enn erytromycin-base som enterokapslar, og dette er grunnen til at den må doserast høgare med tanke på milligram per dose.

Erytromycin ES finst som sagt berre tilgjengeleg som granulat til mikstur. Tidlegare var erytromycin ES også tilgjengeleg som tablettar, men denne legemiddelforma forsvann frå den norske marknaden i 2018 (8).

Erytromycin-stearat
Erytromycin-stearat er ei saltform av erytromycin, som spaltast til og absorberast som erytromycin-base først i tynntarmen. Det er likevel data som indikerer at også denne erytromycinforma vil kunne inaktiverast dersom legemidlet blir verande i ventrikkelen over ein lengre periode, til dømes i samband med matinntak. Absorpsjonen og biotilgjenga vil altså kunne reduserast dersom tablettane takast samtidig med mat eller etter mat (3, 4, 9). I preparatomtalen er det òg oppgjeve at ein oppnår optimal serumkonsentrasjon når tablettane takast éin time før måltid (6c).

Fortsatt låg og variabel biotilgjenge
For alle dei ulike perorale formuleringane av erytromycin skjer altså absorpsjon hovudsakleg i øvre del av tynntarm (duodenum) (3). Sjølv om dei omtalte modifikasjonane medfører at legemidlet når systemisk sirkulasjon i større grad, er biotilgjenga av aktivt erytromycin likevel dårleg og variabel (18-45 %) (10). I tillegg kan same dose erytromycin gje ulike plasmanivå hos ulike personar (interindividuell variasjon) (10).

Éin liten eldre studie undersøkte om det å gje erytromycin-base som oppløysing direkte i duodenum via endoskop, ga betre absorpsjon og biotilgjengelegheit enn erytromycin-base i enteroformulering tatt peroralt (5). Sjølv om absorpsjonen og biotilgjenga var signifikant betre for oppløysinga direkte i duodenum, var den likevel under 50 % og den absolutte forskjellen var liten. Relativ biotilgjenge av kapselen var 80 % samanlikna med duodenal-oppløysinga. Forfattarane konkluderte med at det truleg er fleire faktorar enn det sure miljøet i ventrikkelen som hindrar at større mengder fritt, aktivt erytromycin når systemisk sirkulasjon, og at det ville vere fånyttes med ytterlegare forsøk på å auke peroral biotilgjenge ved å endre eigenskapane til erytromycin-formuleringa (5).

Standard tilrådd dosering gjev lik klinisk effekt
Generelt sett vil peroral administrasjon fire gonger dagleg av 250 mg erytromycin som base eller stearat, eller 400-500 mg erytromycin som etylsuksinat oppnå tilsvarande serumkonsentrasjonar (0,1-2 ug/ml) (3, 7, 9). Frå blodet distribuerast erytromycin vidare ut i ei rekkje vev og dei fleste vev har erytromycinkonsentrasjonar som er høgare, og som varar lenger enn serumkonsentrasjonane (3). På trass av variabel og generelt låg biotilgjenge, vil dagens doseringstilrådingar for dei perorale preparata sikre klinisk effekt mot dei aktuelle mikrobane, uavhengig av preparat (11). For administrasjon i høve til matinntak, tilrår vi å sjekke preparatomtalen til det aktuelle preparatet.