Hovedbudskap

• Det er stor variasjon i hvilke konsekvenser tarmoperasjoner kan ha for opptaket og effekten av legemidler. Dette avhenger i stor grad av hvilken del av tarmen som er operert bort, hvor mye tarm som er igjen og eventuell sykdom i tarmen.
• Generelt vil operasjoner i tykktarm ha liten betydning, mens operasjoner i tynntarm kan få større konsekvenser for legemiddelbehandlingen.
• Tarmoperasjoner kan få konsekvenser for valg av legemiddel, formulering og/eller dosen.
• Pasienten bør følge med på eventuelle tegn på utilstrekkelig opptak, slik som dårlig effekt og eventuelle tablettrester i stomiposen/avføringen. Målinger av serumkonsentrasjon er et nyttig verktøy.

Kreft, ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom er bare noen eksempler på sykdommer hvor det kan være nødvendig å fjerne deler av tarmen kirurgisk. Dette kan igjen få konsekvenser for videre bruk av legemidler. Dessverre er det ikke alltid lett å forutse hvordan operasjoner i tarmen vil kunne påvirke legemiddelbehandlingen. Effekten av redusert tarmlengde er svært variabel, og avhenger av hvilken del av tarmen som er operert bort. Generelt vil opptaket av legemidler bli dårligere jo mer av tarmen som er fjernet. Ved å tilpasse legemiddelformulering og dose kan likevel biotilgjengeligheten forbedres hos pasienter med malabsorpsjon av legemidler.

Som følge av farmasøytenes innsikt innen galenisk farmasi og farmakokinetikk er yrkesgruppen særlig godt skolert til å hjelpe legen med å foreta slike vurderinger. I denne teksten omtaler vi noen generelle prinsipper som kan være til hjelp ved vurdering av legemiddelbruk hos pasienter med redusert tarmlengde.

Det er viktig å være klar over at det ikke alltid er mulig å teoretisk forutsi hvilken effekt den reduserte tarmlengden har. Dette skyldes at det ofte ikke er kjent eksakt hvor i tarmen et bestemt legemiddel tas opp eller hvilke faktorer i tarmen som er viktige for opptaket (1). I tillegg finnes det foreløpig begrenset med litteratur om bruk av legemidler hos pasienter med redusert tarmlengde. Det er derfor avgjørende med individuell monitorering av effekt og serumkonsentrasjonsmålinger for å oppdage eventuell malabsorpsjon. Likeledes vil informasjon og opplæring av pasienter som har gjennomgått omfattende tarmoperasjoner være essensielt for at pasienten selv skal kunne bidra til effektiv legemiddelbehandling.

De fleste tabletter tas opp i tynntarmen
For å forstå hvilken effekt redusert tarmlengde kan ha på opptaket av tabletter/kapsler, er det viktig å kjenne til hovedtrekkene i absorpsjonsprosessen til tabletter. Absorpsjon av perorale legemidler i tarmen er en kompleks prosess som er avhengig av fysiologiske forhold i mage-/tarmkanalen, formuleringen til medisinen og fysiokjemikalske egenskaper til det aktive virkestoffet (2). Selv hos friske personer vil det være stor variasjon innen farmakokinetikk. Tabletter er derfor en mer usikker administrasjonsform enn det man gjerne først tenker.

I prinsippet kan legemidler tas opp langs hele mage-/tarmkanalen. Flesteparten tas likevel opp i tynntarmen ved passiv diffusjon. Før virkestoffet i en tablett kan tas opp fra tarmen, må tabletten disintegrere (brytes ned i mindre deler) og oppløses («dissolution») (3). Disintegrasjonen foregår som regel i ventrikkelen ved hjelp av magesyren. Magesekken fungerer altså primært som et fordøyelsesorgan, selv om enkelte legemidler vil kunne absorberes her. Tømningshastigheten fra ventrikkel til tarm påvirker hvor raskt legemidler kommer over i blod- og leversirkulasjonen. En forsinket ventrikkeltømming kan forsinke absorpsjonen fra tynntarmen (1), mens en for rask tømming kan redusere tiden som legemiddelet kan disintegrere/oppløses (4).

Det oppgis gjerne at tynntarmen normalt er 4-5 meter lang hos voksne, mens tykktarmen (kolon) er 1,5 meter lang. «Tarmen består av de ulike delene av tynntarmen (duodenum, jejenum og ileum), tykktarmens høyre oppadstigende del (cøkum og ascendens), tversgående del (transversum), nedadgående venstre del (descendens og sigmoideum) og endetarmen (rektum).»

De øvre delene av tynntarmen (duodenum og jejunum) spiller den viktigste rollen i absorpsjonsprosessen. Her er det stor overflate, god blodtilførsel, god permeabilitet i slimhinnen og optimal pH for legemiddelopptak. Hovedfunksjonen til tykktarmen er å reabsorbere natrium og vann. Legemidler som ikke er tatt opp i tynntarmen kan imidlertid fortsette å bli absorbert i tykktarmen (1), selv om tykktarmen i utgangspunktet spiller en mindre rolle for legemiddelopptaket. Hos pasienter som mangler kolon vil imidlertid ikke tabletter med modifisert frisetting og enterotabletter absorberes slik som tiltenkt (se under avsnittet «Formulering og dosering»).

Operasjon i tarmen – ulike typer stomi
Som kjent kan sykdommer i tarmen, slik som kreft, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og tarmiskemi, gjøre det nødvendig å fjerne ulike deler av tarmen kirurgisk, såkalt reseksjon av tarmen. Pasienten får da ofte midlertidig eller permanent stomi. En stomi er en kunstig tarmåpning hvor tarmen føres ut gjennom bukveggen og sys fast til huden. Plasseringen av stomien er avhengig av hvilken del av tarmen som legges ut (5).

Det finnes to ulike stomityper etter operasjon i tarmen; kolostomi og ileostomi. Ved en kolostomioperasjon blir deler av tykktarmen brukt til å lage stomien, og denne munner vanligvis ut på venstre side av magen. I en ileostomioperasjon blir ileum lagt ut for å danne stomien. En ileostomi blir som regel laget i situasjoner hvor enden av tynntarmen er syk og den legges vanligvis på høyre side av magen.

Hvilken effekt har ulike tarmreseksjoner?
Stomien i seg selv er ikke viktig for opptak av legemidler. Det er derimot en klar sammenheng mellom legemiddelabsorpsjon og lengde på tynntarmen. Hvilke følger en tarmreseksjon og dermed redusert tarmlengde får, er avhengig av:
• hvor i tarmen operasjonen er
• omfanget av reseksjonen,
• status til gjenværende tarm
• øvrig systemisk sykdom hos pasienten (1)

Små reseksjoner gir minimal påvirkning av legemiddelabsorpsjonen. Ved slike mindre inngrep vil den gjenværende tarmen tilpasse seg, slik at funksjonaliteten ikke går tapt. Tarmen har altså en stor reservekapasitet. Så sant den resterende tarmen er frisk, vil stomi fra nedadgående del av kolon vanligvis ikke ha noen effekt på legemiddelopptaket (6,7). Det vil si at absorpsjonen er tilsvarende som hos pasienter uten stomi. I en artikkel av Titus er det likeledes oppgitt at dersom en pasient kun har fjernet deler av kolon (venstre del, høyre del eller sigmoideum) vil det være liten endring i absorpsjonskapasiteten (8).

Når det gjelder tynntarmreseksjon kan utbredt reseksjon av jejunum (den midterste delen av tynntarmen) gjøres uten følger (9). Ileumreseksjon (eller sykdom i ileum) vil derimot som regel påvirke legemiddelopptaket i stor grad. I en mye sitert artikkel av Severijnen og medarbeidere oppgis det at dersom mer enn 50 % av midtseksjonen av tynntarmen fjernes, vil dette ha lite å si for de fleste pasienter, mens reseksjon av mindre deler av duodenum eller den terminale delen av ileum kan resultere i malabsorpsjon (1). Hos enkelte pasienter kan det imidlertid være vanskelig å finne ut hvor mye av tynntarmen som er igjen.

Uttalt reseksjon av tynntarmen kan resultere i det som kalles kort tarm syndrom («short bowel syndrome»). Kort tarm syndrom vil ikke bare påvirke legemiddelopptaket, men også væskeopptak, absorpsjon av næringsstoffer, vitaminer og mineraler (1,10). Norsk legemiddelhåndbok angir at gjenværende tynntarm bør være minst 100 cm for å unngå behov for parenteral ernæring (9).

Mange ulike faktorer vil potensielt kunne påvirke opptaket av legemidler hos pasienter med redusert tarmlengde. Tabell 1 oppsummerer slike faktorer (tabellen er ikke uttømmende). For enkelte av faktorene, slik som endringer i pH, gallesalter, adapsjon i tarmen etc., vil det ikke være mulig å vite hvordan de individuelle forholdene er hos pasienten. Det er derfor ikke mulig å teoretisk forutsi fullt ut hvilken effekt den reduserte tarmlengden har.

Tabell 1. Faktorer som påvirker legemiddelopptak hos pasienter med redusert tarmlengde (1,7,10)

• Hvilken del av tarmen er fjernet?  Vær spesielt oppmerksom på ilestomi.
• Hvor mye av tynntarmen er igjen etter reseksjonen?
• Sykdom (slimhinneintegritet) i den gjenværende tarmen?
• Adapsjon i den resterende tarmen etter reseksjon?
• pH i tarmlumen, reabsorpsjon av gallesalter, bakteriell tarmflora, malabsorpsjon av fett?
• Formuleringen til legemiddelet? (se tabell 2)
• Størrelsen på legemiddeldosen?
• Gastrisk tømningstid og tarmpassasjetid?
• Konsistens og mengde avføring (diare)? Ved stomi: tablettrester i posen?

Malabsorpsjon av gallesalter og lipider
Den terminale delen av ileum er ansvarlig for opptak av gallesalter og vitamin B12 (8). Gallesaltene er viktige for å emulgere fettdråper i tarmen og for fordøyelsen av fett. Reseksjon av den siste delen av ileum kan dermed medføre malabsorpsjon av gallesalter og at gallesaltene skilles ut i tarmen istedenfor at de absorberes. Dette kan medføre kraftig diaré.

Tapet av gallesalter via avføringen kan dessuten redusere opptaket av fettløselige vitaminer (A, D, E og K-vitamin) og fettløselige legemidler fra tarmen (8). Malabsorpsjon av gallesalter kan også fremme eliminasjon av legemidler som er avhengige av enterohepatisk sirkulasjon for å gi effekt. I en slik situasjon vil de aktuelle legemidlene utskilles sammen med gallesaltene i avføringen i stedet for å reabsorberes fra tarmen til blodet, slik de ville ha gjort i en normal, frisk tarm (2,8). Utskillelsen av gallesaltene reduserer dermed biotilgjengeligheten og effekten til legemidlene. Eksempler på legemidler som muligens kan få redusert effekt ved denne mekanismen inkluderer mykofenolat, warfarin, digoksin, p-piller, cyklosporin, takrolimus og statiner (8).

Sykdom i den resterende tarmen
Peroral absorpsjon av legemidler er en svært kompleks prosess, og farmakokinetikken til et legemiddel kan variere mye selv i en frisk befolkningsgruppe. Det er derfor ikke overraskende at sykdomsendring i tarmen som påvirker arealet på tarmoverflaten, permeabiliteten, integriteten til tarmmembranen og/eller transittiden i tarmen, også kan påvirke hvor godt et legemiddel tas opp og virker (2,4). En rekke sykdommer, blant annet inflammatoriske tarmsykdommer som Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, cøliaki og irritabel tarmsyndrom kan endre effekten av legemidler (2). Selv om den opererte tarmen har tilstrekkelig lengde til å absorbere legemidler, kan likevel den gjenværende tarmen være påvirket av sykdom, som igjen påvirker effekten av legemiddelbehandlingen.

Formulering og dosering
For å optimalisere effekten av legemiddelbehandlingen hos pasienter med omfattende tarmreseksjoner, bør helsepersonell vurdere blant annet følgende faktorer: legemiddelets formulering, dose, antall doseringer per dag og eventuelt tidspunkt for inntaket av medisiner i forhold til måltider.

Som kjent benyttes en rekke ulike tablettformuleringer for å optimalisere legemiddelets biotilgjengelighet, sikkerhet og effekt. Enterodrasjerte tabletter brukes eksempelvis for å beskytte legemiddelet mot magesyren eller for å beskytte selve tarmslimhinnen mot irriterende effekter av legemiddelet. Tabletter med modifisert frisetting brukes for å gi en jevnere legemiddelkonsentrasjon, redusere behovet for antall doseringer eller for å levere legemiddelet til en spesifikk del av tarmen.

Hos pasienter med omfattende reseksjoner i tarm kan det imidlertid være nødvendig å unngå enterodrasjerte tabletter og tabletter med modifisert frisetting. Slike legemidler vil gjerne absorberes dårligere ved kortere tarm. Ofte vil man da heller velge andre sikrere perorale formuleringer eller andre administrasjonsveier, slik som tabletter med rask frigjøring, miksturer, knuste tabletter eller transdermale plastre (se tabell 2 for egnede formuleringer/administrasjonsveier).

Ved valg av miksturer som legemiddelform er det imidlertid viktig å tenke på at store mengder av kunstige søtningsstoffer, slik som sorbitol og xylitol, kan medføre diaré. I tillegg er miksturer ofte fremstilt med tanke på barn. Voksne må derfor ofte innta store mengder for å få høy nok dose (og tilstrekkelig effekt). Knusing av tabletter er en annen mulighet for å øke biotilgjengeligheten, men dette kan som kjent endre tablettenes tekniske egenskaper. Både Felleskatalogen og knuse-/delelisten ved Oslo universitetssykehus (11) gir informasjon om hvorvidt enkeltpreparater kan knuses.

En annen vanlig strategi for å øke effekten av legemiddelbehandlingen er å øke den foreskrevne dosen – også utover det som oppgis som normal dosering. Denne strategien er imidlertid mest egnet dersom effekter av legemidlet lett kan monitoreres (slik som INR ved bruk av warfarin eller parametre som blodtrykk, hjertefrekvens etc.). Et annet viktig verktøy er serumkonsentrasjonsmålinger av legemidlet. For legemidler med smalt terapeutisk vindu vil det imidlertid ofte være tryggere å bytte til et annet legemiddel eller en annen administrasjonsform istedenfor å gi høye perorale doser med usikkert opptak.

Tabell 2.

Pasientinformasjon
Det er viktig at pasienter er velinformert om hvilke effekter operasjonen de har gjennomgått kan ha på opptak av legemiddel, slik at de selv er i stand til å ivareta medisinbruken sin på best mulig måte. Vi anbefaler også at pasienter som har gjennomgått omfattende tarmoperasjoner (først og fremst ileostomi) opplyser om dette i møte med helsepersonell når de skal få behandling og/eller råd om legemidler. På den måten kan helsepersonell ta hensyn til pasientens tarmoperasjon i valg av behandling og oppfølging.

Det er også viktig at personer som har gjennomgått mer omfattende tarmoperasjon sier ifra til behandlende lege eller farmasøyt dersom de opplever manglende effekt av legemidlet eller oppdager tablettrester i stomiposen eller i avføringen. Dette kan i så fall tyde på at legemidlet ikke tas opp tilstrekkelig, og at det kan være behov for dosejusteringer eller bytte av behandling/legemiddelform. Det er likevel verdt å kjennet til at enkelte tabletter og kapsler har uoppløselige tablettskall som kan komme intakte ut i avføringen uten at dette påvirker effekten. Pasientene med malabsorpsjon av legemidler bør ha et nært samarbeid med farmasøyt på apotek for optimalisere legemiddelbruken. Tabell 3 under gir en kort oversikt over de viktigste momentene som pasienten selv bør passe på.

Tabell 3. Opplæring av pasient – hva må pasienten selv passe på

• Vær godt opplyst om hvilken type tarmoperasjon du har gjennomgått og vit at tarmoperasjoner kan påvirke legemiddelopptaket
• Informer alltid legen om ileostomien slik at legen kan ta hensyn til dette ved forskrivning av medisiner
• Følg med på om det er tablettrester i avføringen i stomiposen
• Ikke knus eller tygg tabletter uten å ha spurt en farmasøyt/lege i forkant

Referanser

1. Severijnen R, Bayat N et al. Enteral drug absorption in patients with short small bowel : a review. Clin Pharmacokinet 2004; 43(14): 951-962.
2. Effinger A, O’Driscoll CM et al. Impact of gastrointestinal disease states on oral drug absorption – implications for formulation design – a PEARRL review.  J Pharm Pharmacol 2019; 71(4): 674-698.
3. Chan L-N, DiBaise JK et al. Short bowel syndrome in adults- Part 4-A. A guide to front line drugs used in the treatment of short bowel syndrome.  Practical Gastroenterology March 2015: 28-42.
4. Ward N. The impact of intestinal failure on oral drug absorption: a review. J Gastrointest Surg 2010; 14(6): 1045-1051.
5. Anleggelse av ulike stoma. https://kreftlex.no/ (Søk: 28. august 2020)
6. Turnbull GB. The issue of oral medications and a fecal ostomy. Ostomy Wound Manage. 2005; 51(3): 14-16.
7. Moore S. Medication absorption for patients with an ileostomy. Br J Nurs 2015; 24(5): S12-S15.
8. Titus R, Kastenmeier A et al. Consequences of gastrointestinal surgery on drug absorption. Nutr Clin Pract. 2013; 28(4): 429-436.
9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. T12.7.3. Tynntarmsreseksjon. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 26. januar 2016).
10. Sood S, Tanner F et al. Prescribing for a patient with reduced intestinal length. Aust Prescr 2013; 36: 136-138.
11. Oslo universitetssykehus. Knuse-/delelisten. https://www.helsebiblioteket.no (Søk: 1. september 2020).