Sökverktyg för öppet publicerade utredningar

Alternativer til dibrompropamidin krem (Brulidine)

Avregistrering av dibrompropamidin (Brulidine) antiseptisk krem med antibakteriell effekt har ført til spørsmål om hvilke alternativer som finnes, og hvilke fordeler og ulemper disse har. Farmasøyt ved apotek spør også om det er fare for resistensutvikling ved bruk av cetylpyridin eller klorheksidin, og om optimal konsentrasjon av sistnevnte.

Vi har i det følgende valgt å fokusere på legemidler med bruksområder som overlapper med indikasjonene for dibrompropamidin krem, og som er egnet til egenbehandling. Vi ser dermed bort fra preparater som ikke regnes som legemidler, legemidler uten markedsføringstillatelse i Norge, reseptbelagte legemidler og legemidler som inneholder antibiotika. Selv om det avregistrerte legemidlet er en krem har vi valgt å inkludere formuleringer som oppløsning og liniment, til tross for at disse er på huden i kortere tid og ikke har like fuktgivende egenskaper.

Dibrompropamidin

I følge den godkjente norske preparatomtalen (SPC) har dibrompropamidin bakteriedrepende virkning gjennom hemming av den oksidative metabolismen i bakteriene. Legemidlet har effekt på visse grampositive og gramnegative bakterier, som stafylokokker og streptokokker, inkludert penicillinresistente stammer, Clostridia, Escherichia coli, Pseudomonas pyocyanea og Proteus vulgaris. Aktiviteten hemmes ikke av blod, vevsvæske, puss eller paraaminobenzosyre, og utvikling av resistente stammer har ikke vært rapportert (1a).

Godkjente indikasjoner for bruk er mikrobielt eller seboreisk eksem, bruk som desinfiserende sårkrem for overflatiske hudinfeksjoner, sår og kutt (1a).

Legemiddelhåndboka gir opplysninger om dibrompropamidin som motstrider informasjonen i SPC. Der står det at resistens ikke er uvanlig, for eksempel hos Pseudemonas, at effekten reduseres ved redusert pH, og hemmes i nærvær av organisk materiale (2a).

Det foreligger svært lite dokumentasjon for dibrompropamidin, og sammenligningsgrunnlaget mot andre legemidler blir deretter. Dibrompropamidin krem brukes kun i Norge, noe som kan forklare både den sparsomme mengden informasjon som foreligger og årsaken til stans av produksjonen. Det finnes ingen tilsvarende produkter med dibrompropamidin (3).

Mangelsenteret

Nasjonalt senter for legemiddelmangel og legemiddelberedskap i spesialisthelsetjenesten (Mangelsenteret) har utarbeidet et informasjonsskriv vedrørende avregistreringen av dibrompropamidin krem (Brulidine). De skriver at det ikke finnes ett foretrukket preparat som kan erstatte dibrompropamidin krem, men i samråd med hudleger presenterer de flere mulige alternativer. Mangelsenteret understreker at man i Norge foretrekker bruk av antiseptiske midler foran antibiotiske grunnet resistensutvikling, men lister også preparater som inneholder antibiotika i oversikten over alternativer (3).

Alternativer ved sår

Ved små sårskader, som skrubbsår, er det først og fremst anbefalt å rense såret mekanisk med rikelige mengder isotont saltvann eller springvann (4, 5). Desinfeksjonsmidler har en underordnet betydning ved sårbehandling, og brukes fortrinnsvis på huden rundt såret, blant annet fordi de ofte inaktiveres av biologisk materiale og kan ha lokalirriterende og sensibiliserende effekt (4, 5).

Cetylpyridin

Cetylpyridin salve er et reseptfritt antiseptisk legemiddel som Mangelsenteret angir blant alternativene til dibrompropamidin krem (3). Legemidlet finnes også som oppløsning (1b).

Cetylpyridin salve inneholder en kvartær ammoniumforbindelse med bakterie- og soppdrepende effekt, fortrinnsvis overfor grampositive bakterier, men også noen gramnegative bakterier og enkelte sopparter (1b). Syrefaste bakterier, som mykobakterier (2b), og virus påvirkes ikke (1b). Det antimikrobielle spekteret til cetylpyridin er smalere enn for dibrompropamidin (4). Indikasjoner for legemidlet omfatter bruk på kutt, hudavskrapninger, infiserte, overflatiske sår, og til kompresser (1b).

Effekten av cetylpyridin reduseres av såpe og andre anioniske vaskemidler, som eventuelt må skylles bort før bruk (1b). Dessuten blir effekten redusert av organisk materiale som for eksempel blod, og bomull (1b, 4). Cetylpyridin ser ut til å inaktiveres lettere av biologisk materiale enn dibromprpamidin og klorheksidin (4).

Klorheksidin

Klorheksidin liniment har bakteriedrepende effekt på både grampositive og gramnegative bakterier, men er mest effektiv mot førstnevnte. Bakteriesporer, tuberkler og virus påvirkes ikke (1c). Ifølge Legemiddelhåndboken har klorheksidin effekt på lipofile virus, inkludert mange luftveisvirus, herpesvirus, cytomegalovirus og HIV, men liten effekt på «nakne» virus. Gjærsopp, som Candida albicans, og dermatofytter er vanligvis følsomme (2c). Effekten kan reduseres av såpe, blod, puss og andre organiske stoffer. Legemidlet har blant annet indikasjon for desinfeksjon av sår (1c). Klorheksidin har et bredere antimikrobielt spekter enn cetylpyridin og er aktiv på huden i lengre tid (4).

Klorheksidinsprit liniment er også tilgjengelig (1d). Etanol (70 %) har antimikrobiell effekt mot både grampositive og gramnegative bakterier, tuberkelbakterier og visse virus, men ikke hepatittvirus, norovirus eller Clostridium difficile (1d, 2d). Klorheksidin alene har en viss bakteriehemmende effekt på mykobakterer, men sammen med etanol drepes de (2c). Den desinfiserende effekten av alkoholer reduseres også ved nærvær av organisk materiale (2d).

Klorheksidin liniment angis ikke i Mangelsenterets liste over alternativer til dibrompropamidin krem. Listen fokuserer på kremer og salver, og omfatter en tysk krem som inneholder klorheksidin og dekspantol (3).

Konsentrasjon av klorheksidin

En tidligere RELIS-utredning fant ingen klare anbefalinger for hvilken styrke klorheksidin som bør foretrekkes, eller at det vurderes å være klare forskjeller på 0,5 mg/ml og 1 mg/ml (4).

I en oversiktsartikkel sammenlignes effekten av ulike konsentrasjoner klorheksidin på bakteriell kolonisering. En av studiene viste redusert bakteriell kolonisering ved bruk av 0,25 % klorheksidin, men det var ingen signifikant effekt ved konsentrasjoner på 0,4% eller 0,44%. En annen studie viste størst reduksjon i bakteriell kolonisering ved 1% klorheksidin (63% reduksjon), etterfulgt av 0,5% (50% reduksjon) og 0,25% (48% reduksjon). Ettersom tilgjengelige data er motstridende kan det ikke konkluderes om hva som er optimal konsentrasjon av klorheksidin (6).

Legemiddelhåndboken antyder at mer fortynnede løsninger av klorheksidin kan redusere bivirkninger som svie (2c).

Jod

Jod liniment gjennomtrenger bakterieveggen og har direkte effekt på intracellulære protein- og nukleinsyrestrukturer. Legemidlet inneholder også etanol, som virker desinfiserende ved å denaturere mikrobielle proteiner. Jod liniment har bredspektret antiseptisk effekt mot vegetative bakterier, mykobakterier og flere virus, og
en viss aktivitet mot sopp, men ikke bakteriesporer. Jod liniment brukes til desinfeksjon av rifter og små sår, og det er liten antatt risiko forbundet med slik bruk. Jod virker etsende og kan irritere hud og slimhinner, samt skade silikon. Jod deaktiveres til en viss grad av kroppsvev og farger huden rødbrun (7a, 7b).

Det foreligger et lite antall rapporterte tilfeller av mistenkt jodresistens. Bruk av jod i over 150 år tyder ikke på at dette er et utstrakt problem, og det er ikke identifisert sikre mekanismer for dette (8). Slimproduksjon i mikroorganismene er foreslått som en mulig mekanisme for resistens (9).

Omslagsvann

Omslagsvann liniment inneholder blant annet aluminiumacetotartrat og etanol. Legemidlet har adstringerende effekt og lav pH, som er ugunstig for patogene bakterier, og brukes blant annet ved overflatiske bakterielle hudinfeksjoner. Omslagsvann har hovedsakelig effekt på hevelse og inflammasjon, og brukes ofte sammen med antibakteriell salve for å få bukt med bakteriell infeksjon. Svie angis som bivirkning ved bruk (7c).

Resistens

Virkningsmekanismene for resistens hos mikroorganismer mot desinfiserende midler og antibiotika har mange fellestrekk, og det er vist at resistensmekanismer kan selekteres frem og spres på tvers av gruppene. Høyere forekomst av bakterier som er resistente mot visse typer desinfeksjonsmidler er rapportert fra miljøer hvor slike midler brukes mye enn i miljøer hvor slike midler sjelden brukes. Bruk av desinfeksjonsmidler og antiseptiske midler bør forbeholdes områder der slike midler har en nødvendig og dokumentert effekt (9).

Antiseptiske midler har ofte uspesifikke mekanismer som angriper flere ulike prosesser hos mikroorganismene, i motsetning til antibiotika som gjerne har ett spesifikt intracellulært angrepspunkt. Mikroorganismene må dermed potensielt utvikle varig forsvar mot flere typer angrep før de oppnår resistens mot antiseptika. Rotering mellom desinfiserende midler med ulike virkningsmekanismer anbefales derfor (10).

RELIS har tidligere beskrevet at bakterier kan utvikle resistens mot både klorheksidin og cetylpyridin. Dette ser ut til å være et større problem for cetylpyridin, spesielt ved utstrakt bruk (4). En nyansering av dette bildet er at klorheksidin og cetylpyridin delvis har overlappende effekter, og lignende resistensmekanismer hos mikroorganismer kan motvirke spesifikke angrep fra begge midlene (9-11). Om de aktuelle mikrobene som skal bekjempes er mest følsomme for klorheksidin eller cetylpyridin vil kunne avhenge av om det er fremselektert og spredd resistens i disse, for eksempel gjennom utstrakt bruk av ett av disse antiseptiske midlene.

Alternativer ved eksem

Kaliumpermanganat

Nasjonal veileder for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten nevner kaliumpermanganat bad, lokalbad eller omslag som mulig behandlingsalternativ i korte perioder initialt mot infisert eksem (5). Veilederen viser til eHåndbok for Oslo universitetssykehus, som presiserer at det finnes lite forskningsbasert kunnskap om slik behandling, og at anbefalingen baserer seg på klinisk erfaring (12).

Kaliumpermanganat tilsetning til badevann virker oksyderende, uttørrende, adstringerende og noe desinfiserende (7d). Kaliumpermanganat har et bredt antimikrobielt spektrum, og har effekt på vegetative bakterier, sopp og virus (2e). Legemidlet brukes mot infiserte og væskende eksemer. Kaliumpermanganat inaktiveres av organisk materiale som blod og proteiner, farger hud, negler og hår brunt. Særlig i høye konsentrasjoner virker kaliumpermanganat etsende, og etter langtidsbruk kan huden tørkes ut og i sjeldne tilfeller gi hudnekrose (7d). Vi har ved litteratursøk ikke funnet at eventuell resistens mot kaliumpermanganat er et utbredt problem.

Hydrokortison

Hydrokortison er et kortikosteroid i gruppe 1 med antiinflammatorisk og kløestillende effekt. Ved samtidig hudinfeksjon bør hensiktsmessige midler som motvirker sopp og/eller bakterier administreres, ifølge SPC. Legemidlet er vanligvis godt tolerert hos 99 % av brukerne, men irritasjon, kontaktdermatitt og sensibilisering er rapportert som bivirkninger. Hydrokortison har indikasjon ved akutt og kronisk eksem av varierende opprinnelse (1e).

Iktammol+sinkoksid

Salve med iktammol+sinkoksid virker keratolytisk og er svakt desinfiserende og inflammasjonsnedsettende. Legemidlet inneholder sinkoksid, som har adstringerende effekt og titanoksid som har kløestillende effekt. Salven brukes mot eksem og psoriasis, og skal ikke benyttes på væskende og infiserte sår. Legemidlet er vanligvis godt tolerert, men enkelte tilfeller av overfølsomhetsreaksjoner, som kontaktdermatitt, er rapportert (1f).

Konklusjon

Det finnes ingen fullverdig erstatning for dibrompropamidin krem, og valg av alternative preparat må gjøres på bakgrunn av indikasjon, type mikroorganisme(r) og lokalt resistensmønster. Ved små sårskader anbefales det fortrinnsvis å rense såret mekanisk med isotont saltvann eller springvann. Det er vist utvikling av resistens ved bruk av både cetylpyridin og klorheksidin, og i større grad ved utstrakt bruk.

Referenser

  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Brulidine b) Pyrisept c) Klorheksidin d) Klorheksidinsprit e) Hydrokortison f) Inotyol. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 1. mars 2022).
  2. Norsk legemiddelhåndbok. a) Dibrompropamidin b) Kvartære ammoniumforbindelser c) Klorheksidin d) Alkoholer e) Kaliumpermanganat. www.legemiddelhandboka.no, (Søk: 2. mars 2022).
  3. Nasjonalt senter for legemiddelmangel og legemiddelberedskap i spesialisthelsetjenesten (Mangelsenteret). 22 Uke 06 Brulidine (dibrompropamidin) krem avregistrert. https://oslo-universitetssykehus.no/seksjon/Legemiddelmangel/Documents/Avregistreringer/22%20Uke%2006%20%20Brulidine%20(dibrompropamidin)%20krem%20avregistrert.pdf. (Oppdatert: 9. februar 2022).
  4. RELIS database 2020; spm.nr. 13045, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  5. Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. Hud- og bløtdelsinfeksjoner. Sårinfeksjon. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-primaerhelsetjenesten (Publisert: 16. november 2021).
  6. Zhou J, Mei L et al. Effect of chlorhexidine cleansing on healthcare-associated infections in neonates: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2021: fetalneonatal-2021-322429.
  7. Apotekforeningen. Monografier. a) Jod 2 % b) Jod 2,5 % c) Omslagsvann d) Kaliumpermanganat. https://www.apotek.no/ (Søk: 2. mars 2022).
  8. Kampf G. Antiseptic stewardship for wound and mucous membrane antiseptics. In: Antiseptic Stewardship: Biocide Resistance and Clinical Implications. Springer International Publishing, 2018; 629–41.
  9. Heir E, Langsrud S et al. Kan desinfeksjonsmidler bidra til bakteriell antibiotikaresistens? Tidsskr Nor Legeforen 2001; 121: 3201-6.
  10. Rozman U, Pušnik M et al. Reduced Susceptibility and Increased Resistance of Bacteria against Disinfectants: A Systematic Review. Microorganisms. 2021; 9(12): 2550.
  11. Mao X, Auer DL et al. Cetylpyridinium Chloride: Mechanism of Action, Antimicrobial Efficacy in Biofilms, and Potential Risks of Resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2020; 64(8): e00576-20.
  12. Oslo universitetssykehus. eHåndbok. Kaliumpermanganat – Informasjon til pasienter. https://ehandboken.ous-hf.no/folder/1128 (Søk: 2. mars 2022).

Forfattere


Line Buan
Master i farmasi
Live Midttun
Lege i spesialisering