Spørsmål

Trionetta avregistreres nå, og en lege spør hva hun bør skrive ut i stedet til unge jenter mellom 16-19 år. Pris er viktig for jentene, og da er alternativene Microgynon, Synfase og Mercilon (blir gratis for jenter mellom 16-19 år).  Microgynon er ei monofasepille som Mercilon, Yasminelle og Loette, som skal være de ‘moderne’ p-pillene som skal erstatte Trionetta og Trinordiol. Er hormonnivået det samme i Microgynon som i de nye p-pillene, og er den tryggere? Vil det komme sentrale retningslinjer i forhold til hvilken p-pille som skal være førstevalg til disse unge jentene?

Svar
Det foreligger ingen norske retningslinjer for hvilken p-pille som er førstevalg hos unge friske jenter uten kontraindikasjoner, og slike er heller ikke under utarbeidelse. Det faglige grunnlaget for å skille mellom kombinasjonspillene synes ikke å være særlig robust, og Statens Legemiddelverk (SLV) angir at alle p-piller av kombinasjonstypen er å anse som likeverdige, med unntak av Marvelon (og muligens Mercilon som inneholder samme type hormoner, men lavere dose etinyløstradiol) som gir noe høyere forekomst av venetrombose. Det er imidlertid store forskjeller fra pasient til pasient når det gjelder prevensjonssikkerhet, blødningskontroll og andre bivirkninger (1). I forbindelse med avregistreringen av Trionetta har SLV kommet med anbefalinger om at pasienter som har brukt Trionetta ved alle konsultasjoner uansett årsak bør få resept på et annet prevensjonsmiddel. Pasientene bør informeres om prevensjonsmidlene det er aktuelt og bytte til, og det bør tas hensyn til prisforskjellene mellom preparatene. For jenter mellom 16 og 19 år er p-piller som koster opp til 100 kr for tre måneder helt gratis. De kombinasjonspillene som nå finnes på markedet er (pris for tre måneders forbruk angitt):

· Loette (etinyløstradiol 20 µg, levonorgestrel 100 µg), kr 207,-
· Microgynon (etinyløstradiol 30 µg, levonorgestrel 150 µg), kr 81,-
· Marvelon (etinyløstradiol 30 µg, desogestrel 150 µg), kr 120,-
· Mercilon (etinyløstradiol 20 µg, desogestrel 150 µg), kr 100,-
· Yasmin (etinyløstradiol 30 µg, drospirenon 3 mg), kr 224,- (3 x 28) og 232,- (3 x 21)
· Yasminelle (etinyløstradiol 20 µg, drospirenon 3 mg), kr 252,-
· Synfase (etinyløstradiol 35 µg, noretisteron 0,5 og 1 mg), kr 95,- (2).

Andre hormonelle antikonseptiva som omfattes av bidragsordningen er minipillene Cerazette (desogestrel 75 µg) og Conludag (noretisteron 0,35 mg), p-sprøyten Depo-Provera (medroksyprogesteron), p-plasteret Evra (etinyløstradiol 20 µg/dag, norelgestromin 150 µg/dag) og p-ringen Nuvaring (etinyløstradiol 15 µg/dag, etonogestrel µg/dag) (3). 

Østrogenkomponenten i alle kombinasjonspreparatene er den samme (etinyløstradiol), men dosene varierer. Ulike p-piller inneholder ulike typer gestagenkomponenter, og dette gjør det vanskelig å sammenligne doser mellom p-piller. I følge en anbefaling fra Läkemedelsverket I Sverige har flere av gestagenene som finnes i kombinasjonspiller en svak antiøstrogen eller androgen effekt. Levonorgestrel og noretisteron er de som er vist å ha den sterkeste bindingen til androgenreseptoren. Denne effekten kan teoretisk disponere for visse bivirkninger, som akne, hos disponerte individer, men i kombinasjonspiller oppheves ofte den androgene effekten av østrogenet. Dessuten reduserer alle kombinasjonsmetoder den endogene produksjonen av testosteron med omtrent 50 % som et resultat av ovalusjonshemming (4). I en anbefaling fra Institut for Rationel Farmakoterapi hevdes det at drospirenon, som er et fjerdegenerasjons gestagen, er mindre androgent enn andre gestagener og at det derfor gir mindre akne, kvalme, hodepine og humørsvingninger. Stoffet virker lett vanndrivende, hvilket kan medvirke til mindre tendens til brystspenning og oppblåsthet (5).

Risiko for blodpropp
Risiko for blodpropp er den mest alvorlige bivirkningen som er knyttet til p-piller av kombinasjonstypen, og det er enighet om at alle p-piller har en slik risiko. Risikoen for venøs tromboembolisme (VTE) øker med økende østrogendose, men har også sammenheng med type gestagen. Risikoen for VTE er høyere ved bruk av kombinasjonspiller med desogestrel sammenlignet med kombinasjonspiller som inneholder levonorgestrel. I den svenske anbefalingen angir man at det ikke finnes nok data til å sammenligne tromboserisiko ved bruk av noretisteron, norelgestromin, etonogestrel og drospirenon i kombinasjonspiller med preparater som inneholder levonorgestrel eller desogestrel (4).

Legemiddelverket rangerte i 2005 tredjegenerasjonspillen Marvelon å være den p-pillen som er knyttet til høyest risiko (3-4 tilfeller per 10 000 kvinneår) for blodpropp, mens Trionetta, Trinordiol, Microgynon, Synfase, Loette og Yasmin ble angitt å ha lavere risiko (1-2 tilfeller per 10 000 kvinneår) og ble sidestilt med hensyn til denne risikoen. Det bemerkes imidlertid at det hersker en del usikkerhet om Loette og Yasmin har samme risiko som de andre fordi de har vært på markedet i kortere tid. Legemiddelverket angir også her at det ikke er påvist betydningsfulle forskjeller mellom p-pillene når det gjelder bivirkninger sett under ett (6). De nylig markedsførte p-pillene Mercilon og Yasminelle var ikke inkludert i denne vurderingen. I en notis fra 2001 har SLV referert fra konklusjoner fra den europeiske legemiddelkontrollen (CPMP), der det angis at epidemiologiske data ikke tyder på at det er lavere risiko for blodpropp med p-piller som inneholder desogestrel med 20 mg etinyløstradiol  (som det er i Mercilon) enn for de med 30 mg etinyløstradiol (som i Marvelon) (7). I en anbefaling fra 2005 fra Institut for Rationel Farmakoterapi i Danmark heter det også at tredjegenerasjons p-piller er forbundet med en litt høyere risiko for VTE enn andregenerasjonspreparatene, men til gjengjeld en litt lavere risiko for arteriell tromboemboli. Risikoen angis å være doseavhengig og den er angitt å ha blitt vesentlig redusert etter at dosen etinyløstradiol ble satt ned til 20 og 30 µg (5).

Både Yasmin, Yasminelle og Mercilon står nå på SLVs overvåkingsliste, og effekter som man bør være spesielt oppmerksom på og som alltid bør meldes til RELIS er dyp venetrombose, lungeemboli og andre tromboemboliske tilstander. Denne listen omfatter medikamenter og medikamentgrupper som SLV har under spesiell overvåking på grunn av bivirkningssignaler eller fordi man ønsker bedre data om bivirkninger, uønskede reaksjoner og behandlingseffekter (8). 

Anbefalinger
I svenske Läkemedelsverkets anbefaling angis førstevalget til friske unge kvinner å være en monofasisk lavdosert (<50 µg etinyløstradiol) kombinasjonspille med levonorgestrel ved førstegangs forskrivning. Ved fortsatt forskrivning bør man ta hensyn til opplevde bivirkninger. Mellomdoserte gestagentabletter (desogestrel) angis som et alternativ. Ved uregelmessig menstruasjon eller problemer med å huske å ta tablettene til riktig tidspunkt kan implantat, p-plaster og p-ring være alternativer. Kostnadsaspektene og den ukjente risikoen for VTE relatert til kombinasjonsmetoder med nye gestagener må imidlertid tas i betraktning. Minipiller angis å være mindre effektive i denne høyfertile gruppen på grunn av den lave hormondosen. Depo-Provera anbefales ikke til kvinner under 19 år på grunn av risikoen for påvirkning av benmassen (4). 

I anbefalingen fra Institut fra Rationel Farmakoterapi angis lavdose andre- eller fjerdegenerasjons p-piller å være førstevalg hos friske unge kvinner. Spesifikke anbefalinger er preparater med etinyløstradiol 30 µg og levonorgestrel 150 µg (Microgynon), etinyløstradiol 35 µg og norgestimat 250 µg (finnes ikke i Norge), og etinyløstradiol 30 µg og drospirenon 3 mg (Yasmin). Ved dårlig compliance anbefales Evra, Nuvaring, Depo-Provera, implantatet Implanon og hormonspiralen Levonova. Mercilon var markedsført
i Danmark da anbefalingen ble skrevet, og er angitt som behandlingsalternativ ved økt risiko for arteriell trombose og ved androgene bivirkninger av andre p-piller, det samme er Marvelon. Yasminelle var ikke registrert i Danmark på dette tidspunkt (5). 

Konklusjon
I Norge finnes ingen anbefalinger for hvilken p-pille av kombinasjonstypen som er førstevalg hos friske, unge kvinner. Basert på anbefalinger fra Sverige og Danmark kan man antakelig anbefale preparater som inneholder gestagenet levonorgestrel som førstevalg. Dette inkluderer Loette (etinyløstradiol 20 µg, levonorgestrel 100 µg) og Microgynon (etinyløstradiol 30 µg, levonorgestrel 150 µg). På grunn av prisforskjellen er Microgynon antakelig å foretrekke av de to. Det er små forskjeller mellom de ulike p-pillene, men det er vist at p-piller av kombinasjonstypen som inneholder tredjegenerasjons gestagener (Marvelon og muligens Mercilon) gir en noe høyere risiko for blodpropp enn andregenerasjons p-piller. Denne risikoen er likevel lavere enn risikoen for blodpropp ved graviditet. Ved kompliserende faktorer som økt risiko for blodpropp, migrene eller lignende må selvsagt andre hensyn tas i tillegg.