Spørsmål
En apotekfarmasøyt har kontaktet RELIS med spørsmål om det finnes dokumentasjon som tilsier at folsyre kan ha effekt mot bivirkninger av metotrexat.

Kalsiumfolinat (Leucovorin ® og Rescuvolin ®) er godkjent som antidot ved høydose metotrexat-regimer fordi stoffet opphever metotrexatvirkning på maligne og normale celler. Farmasøyten har kjennskap til at også folsyre, i form av tabletter og oppløsning, benyttes for å dempe bivirkninger av metotrexat, og dette skal etter utsagn fra pasienter og kolleger ha god effekt.

Hun er videre kjent med at nomenklaturen på området er blitt endret de senere år, og ønsker å bringe på det rene om bruk av folsyre i forbindelse med metotrexatbehandling kan skyldes en begrepsforvirring.

Svar
Korrekt norsk nomenklatur
Gjeldende nomenklatur for stoffene folsyre og folinsyre er fastsatt i Norske Legemiddelstandarder (1,2) og fremgår av tabell 1.

Tabell 1

*) Denne betegnelsen er ikke inntatt i NLS.

Årsaken til begrepsforvirringen i Norge er at man tidligere har hatt dobbel nomenklatur fordi folinsyre og folsyre var likestilte norske navn på acidum folicum (4). NLS bruker nå utelukkende betegnelsen folsyre om dette stoffet. Som en konsekvens av dette har man nylig endret navn på et apotekprodusert preparat fra Folinsyre 0,2 mg/ml mikstur (Ås apotek) til Folsyre 0,2 mg/ml mikstur (5).

Den nye norske nomenklaturen er enda ikke fullt innarbeidet i litteraturen. Både i Felleskatalogen (6) og i Norsk Legemiddelhåndbok for helsepersonell (7) benyttes fremdeles de gamle betegnelsene om hverandre, samtidig som andre, ikke korrekte navn også er i bruk.

Problematikken rundt den norske nomenklaturen for disse stoffene, samt risiko for og konsekvens av eventuell feilaktig bruk (se nedenfor) ble nylig diskutert i leserinnlegg i Tidsskrift for Den norske lægeforening (8,9).

Bruksområde for kalsiumfolinat
Preparater som inneholder kalsiumfolinat er i Norge godkjent blant annet som antidot ved høydose metotrexatregimer som benyttes i behandling av ulike kreftformer (7a). Kalsiumfolinat gis ved metotrexatdoser større eller lik 100 mg/kvadratmeter kroppsoverflate (10). Initial kalsiumfolinatdose beregnes utfra mengde metotrexat som er gitt. Preparatet gis først intravenøst, vanligvis 6-48 timer etter intravenøs infusjon av metotrexat. Videre dosering av kalsiumfolinat tilpasses etter hyppige målinger av metotrexatnivået i plasma, og kan gis peroralt (7a).

Slike høye doser av metotrexat er meget toksiske, og hensikten med kombinasjonsbehandlingen med kalsiumfolinat er å redde cellene mot metotrexateffekten, samtidig som man oppnår et intenst kortvarig støt med metotrexat. Normale celler synes å reddes bedre enn kreftcellen Kalsiumfolinat virker blant annet ved å øke intracellulære lagre av folat uavhengig av enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR), og ved å fortrenge metotrexat fra dette enzymet. Kombinasjon av høydose metotrexat med kalsiumfolinat brukt på denne måten kalles ofte ‘leucovorin rescue’ (7a, 10). Slik behandling bør kun utføres på spesialavdelinger der man kan få utført målinger av metotrexatkonsentrasjon i serum, og disse avdelingene har utarbeidet protokoller for hvordan behandlingen skal gjennomføres.

Bruksområder for folsyre
Folsyre brukes i Norge til å behandle og forebygge folsyremangel ved feilernæring eller tilstander som medfører Økt behov, nedsatt utnyttelse eller økt nedbrytning av folsyre (6a). Malabsoffisjon (cøliaki) er viktigste årsak til folsyremangel. Økt behov foreligger ved sykdommer som tyreotoksikose og hemolytisk anemi samt hos gravide, men likevel er folsyremangel sjelden hos gravide i Norge. Behandling med visse legemidler kan også i sjeldne tilfeller gi folsyremangel (7b). I den senere tid er det diskutert i både medisinsk litteratur og massemedia om alle gravide kvinner bør få tilskudd av folsyre i de første ukene av svangerskapet for å forhindre neuralrørsdefekter hos barnet.

Folsyre brukes ikke som livreddende behandling i forbindelse med høydose metotrexat-behandling.

Det er foretatt noen studier med bruk av folsyre for å redusere bivirkninger av metotrexat, men slik bruk av folsyre er foreløpig omstridt (11,12). De gjennomførte studiene har variert i design, hvilken form (folsyre eller kalsiumfolinat), administrasjonsmåte og dosering som er benyttet, samt behandlingstid.

I studiene har både tilførsel av folsyre og kalsiumfolinat redusert bivirkninger av metotrexat ved behandling av revmatoid artritt og psoriasis. Den eksakte mekanismen for denne beskyttende effekten er ikke fullstendig kjent, men kan skyldes at folat korrigerer en tilstand av vitaminmangel. Det har vært fremhevet som en fordel med folsyre fremfor kalsiumfolinat ved lavdosebehandling med metotrexat at folsyre tolereres bedre, og derfor kan brukes i et bredere doseringsområde, samt at det er mye rimeligere i bruk (13). Resultatene fra disse studiene kan tyde på at folsyre kan begrense toksisitet, inkludert gastrointestinale symptomer og forhøyede leverfunksjonstester, uten å påvirke metotrexateffekten ved lavdosebehandling (14).

Slike effekter av folsyre kan innebære at pasienter som ellers hadde måttet slutte med metotrexat-behandling eller redusere dosen på grunn av bivirkninger, kan fortsette med metotrexat hvis de samtidig får tilførsel av folsyre i tillegg.

Når metotrexat benyttes i behandling av kroniske sykdommer som revmatoid artritt og psoriasis benyttes helt andre og mye lavere doser av legemidlet enn man gjør ved høydosebehandling av visse kreftformer. Det må presiseres at resultater fra studier der man har sett på effekt av folsyre på bivirkninger av lavdose-metotrexat ikke uten videre kan gjøres gjeldende også for høydosebehandling. Ved høydosebehandling med metotrexat er man i tillegg avhengig av den antidot-effekten som kalsiumfolinat gir.

Konklusjon
Kalsiumfolinat (Leucovorin ® og Rescuvolin ®) skal benyttes når det er behov for ‘rescue-terapi’ i forbindelse med høydosebehandling med metotrexat.

Folsyre har andre bruksområder, men er forsøkt i noen studier for å dempe bivirkninger av lavdosebehandling med metotrexat hos blant annet leddgiktpasienter. Folsyre har ikke slik bruk som godkjent indikasjon i Norge. Virkningsmekanisme, effekt, sikkerhet, dosering, administrasjonsmåte og intervall mellom folat-tilførsel og metotrexat-dosen for slik bruk av folsyre ser foreløpig ikke ut til å være endelig avklart, og det er derfor behov for flere studier.

Det er viktig at den nye, norske nomenklaturen for kalsiumfolinat og folsyre følges for å unngå misforståelser.

Det kan få alvorlige konsekvenser dersom en pasient behandles med folsyre i stedet for med folinsyre.