Spørsmål
RELIS har i løpet av det siste året fått flere henvendelser fra apotek og allmennpraktikere om farmakologisk behandling av anale fissurer. Spørsmålene har dreid seg om dokumentasjon, behandlingslengde, dosering, preparatvalg og tilgjengelighet.

Svar
Anale fissurer oppstår i overgang mellom hud og slimhinne i anus. Fissuren kan ende i en hudtagg ytterst og av og til med en polypp innerst. Det er foreslått at det høye sfinktertrykket som er assosiert med anale fissurer reduserer blodperfusjonen og forårsaker en iskemisk tilstand som forsinker heling (1,2).

Akutte ukompliserte fissurer heles normalt spontant etter 2-4 uker. Symptomatisk behandling kan være lokal applikasjon av bedøvende salver, samt normalisering av konsistensen på avføringen ved fiberrik kost og milde avførende midler. Ved kroniske anale fissurer har konservativ behandling bestått i anal dilatasjon (3), lateral intern sfinkterotomi (4) og behandling med topikale lokalanestetika (5). I enkelte mindre studier med kort tids oppfølging har lateral intern sfinkterotomi vist 92-100 % heling (6,7). En ulempe ved denne behandlingen er at den kan resultere i midlertidig, og i sjeldne tilfeller permanent, fekal inkontinens. Dette har reist spørsmålet om muligheten for reversibel farmakologisk indusert sfinkterotomi som relakserer sfinkter inntil fissuren er leget.

Glyseroltrinitrat salve
Neurotransmitteren nitrogenoksid (NO) forårsaker relaksasjon av intern anal sfinkter (8). Nitroglyserin øker lokal frisetting av NO. Ulike nitratformuleringer (0,2-0,8 %) har vært undersøkt i flere mindre studier, som hver inkluderte 18-56 pasienter med enten akutte eller kroniske fissurer (9-14). Det ble observert heling av fissurene i 46-88% av tilfellene etter 4-12 ukers behandling.

Studiene er ikke placebo-kontrollerte og de inneholder i varierende grad informasjon om oppfølging av pasientene etter behandling. En av studiene som inkluderte 33 pasienter viste heling hos 16 pasienter, mens kun 4 var leget ved oppfølging 4 mnd senere (11). I en annen studie var 30 av 34 anale fissurer leget ved behandlingsslutt, og i en gjennomsnittlig oppfølgings periode på 11 mnd var det kun to tilbakefall (12). Andre studier kommenterer ikke en eventuell oppfølging etter behandlingsslutt (9,10).

En dobbelt-blind randomisert studie inkluderte 35 pasienter med akutte eller kroniske anale fissurer (15). Den ene gruppen fikk 0,2 % glyseroltrinitrat salve (GTN; n=20) og den andre gruppen fikk lidokain gel (n=15) tre ganger daglig. Etter 4 uker hadde 16 i GTN-gruppen og 6 i lidokaingruppen fissurheling. Oppfølging med hensyn til tilbakefall er ikke kommentert.

En annen dobbelt-blind placebokontrollert studie inkluderte 80 pasienter med kroniske anale fissurer. 26 av de 38 pasientene som ble behandlet med GTN salve 0,2 % ble friske etter 8 uker, versus 3 av 40 i placebogruppen (16). Tre pasienter i behandlingsgruppen hadde tilbakefall etter 4 mnd.

Det ble nylig publisert en multisenter randomisert placebo-kontrollert dobbeltblind studie som inkluderte 132 pasienter (17). 119 pasienter gjennomførte forsøket, 59 ble behandlet med GTN 0,2 % og 60 ble gitt placebo. 29 pasienter i behandlingsgruppen og 31 pasienter i placebogruppen fikk fissurheling etter ca 1 mnd. 23 pasienter i behandlingsgruppen opplevde hodepine versus 5 i placebogruppen.

Botulinumtoksin
En annen farmakologisk tilnærming er å injisere botulinumtoksin lokalt enten i ekstern eller intern sfinkter. Målet er å forhindre frisetting av acetylkolin fra presynaptiske nerveender slik at sfinktertrykk reduseres.

En dobbelt-blind randomisert studie inkluderte 30 pasienter med kroniske anale fissurer (18). I en gruppe på 15 pasienter som ble behandlet med botulinumtoksin (20 U) injisert i intern anal sfinkter hadde 11 sårheling etter 2 mnd mot 2 av 15 pasienter i kontrollgruppen som fikk natriumkloridinjeksjon. Fire pasienter som initialt ikke responderte på behandling med botulinum toksin, ble friske etter en ny injeksjon, hvilket også gjaldt 10 av pasientene som hadde fått placebo initialt og som deretter fikk behandling. Ingen tilbakefall ble observert etter i snitt 16 mnd etter injeksjon.

Tilsvarende resultater ble rapportert i en annen studie der 79 av 100 pasienter var friske 6 måneder etter injeksjon av botulinumtoksin (2.5-5U) injisert i ekstern sfinkter. Åtte pasienter hadde tidlig tilbakefall (19)

Effekten av ulike doser (10-21 U) og injeksjonsmetoder av botulinumtoksin er nylig evaluert. En gruppe på 69 pasienter med kroniske fissurer ble inkludert i en ikke-randomisert prospektiv studie (20). De fant at heling av fissurene er doseavhengig og at de kan være relatert til antall og lokalisering av injeksjonene i sfinkter.

Det er gjennomført en randomisert sammenlignende studie mellom botulinumtoksin (20 U) injeksjon i intern anal sfinkter og topikal GTN 0,2 % salve i behandling av 50 pasienter med kroniske fissurer (21). Fissurene var helet hos 24 av 25 pasienter i botulinumtoksin gruppen versus 15 av 25 i GTN gruppen. Det ble ikke registrert noen tilbakefall i løpet av de påfølgende 11 mnd.

Dosering, bivirkninger og forsiktighetsregler
De fleste studiene anbefaler 0,5 g GTN salve 0,2-0,8 % applisert to-tre ganger daglig i minst 6-12 uker, men optimal dose og applikasjonsteknikk er ikke avklart.

Hodepine er den vanligste bivirkningen av GTN salve og er avhengig av dose og applikasjonsteknikk. Insidensen rapporteres til å være 19-100% (9-16,18,22). Pasientene bør informeres om risikoen for denne bivirkningen. Toleranseutvikling mot GTN ved behandling av anale fissurer er rapportert (9).

2,5-20 U botulinumtoksin har vært forsøkt. En studie som inkluderte 100 pasienter behandlet med botulinumtoksin, rapporterte syv tilfeller av temporær flatus inkontinens og to tilfeller temporær fekal inkontinens (19). Temporær flatus inkontinens ble rapportert hos en person i en annen studie (18). Fra de studiene som i dag er tilgjengelige er det ikke mulig å vurdere betydningen eller omfanget av denne bivirkningen.

Særlige vurderinger bør gjøres for pasienter med ortostatisk hypotensjon, Crohn’s sykdom, HIV infeksjon, samt for pasienter som er homoseksuelle.

Tilgjengelige preparater
GTN salve er ikke markedsført i Norge. RELIS er kjent med at Percutol® 2 % er markedsført i Europa og at Apoteket AB produserer Nitroglyserin salve 1%. Salvene fortynnes etter magistrell forskrivning til den enkelte pasient. Produktene er ikke indisert for behandling av anale fissurer og må bestilles på registreringsfritak.

Botulinumtoksin (Botox®) distribueres gjennom apotek, og særlige forhåndsregler må tas hensyn til tilberedning og oppbevaring. Preparatet har ikke behandling av anale fissurer som indikasjon.

Konklusjon
GTN salve 1 og 2 % kan skaffes på registreringsfritak i Norge, og kan fortynnes til ønsket styrke ved apotek. Studiene som er gjennomført er ikke konklusive hva dosering angår. Det er rapportert høy insidens av doserelatert hodepine. Botulinumtoksin (Botox®) er markedsført i Norge på annen indikasjon. RELIS er ikke kjent med at denne prosedyren utføres ved norske sykehus.

Dokumentasjon for effekt av lokalbehandling med GTN salve eller med lokal injeksjon av botulinumtoksin ved anale fissurer er begrenset. Oppfølgingsstudier over lengre tid foreligger ikke. Flere forfattere anser disse to farmakologiske behandlingene som gode alternativer til kirurgi men det er nylig publisert studier som stiller spørsmål ved effekten av slik behandling.

Til tross for at det er mange spørsmål som står ubesvart med hensyn til dosering, behandlingslengde og kort- og langtidseffekt, ser det ut ti
l at farmakologisk behandling av anale fissurer representerer et alternativ til kirurgi.