Vi har ingen motforestillinger mot bruk av små doser av injeksjonsvæske med klorbutanol. Det som er problematisk er de større dosene. Da utredningen ble skrevet for ett år siden, var vi kjent med at det kunne gis doser på rundt 25 ml. I følge opplysninger som har fremkommet i media hender det at noen pasienter får doser på opptil 100 ml.

Det er et grunnleggende prinsipp at man ikke har konserveringsmidler i parenterale preparater som skal gis i store mengder. Vi har lagt til grunn legemiddelstandardene i den europeiske farmakopéen (Ph.Eur.)(1). I følge denne kan injeksjonsvæsker være konservert, mens infusjonsvæsker og infusjonskonsentrater ikke skal være konservert. Ph.Eur. definerer en injeksjon som en dose på opptil 15 ml. Hvis det gis enkeltdoser med større volum enn dette, skal preparatet normalt ikke være konservert. Det gjelder også om det fortynnes i et større væskevolum og gis som en infusjon.

Vår vurdering er at det er bruksmåten og dosen som avgjør om et injeksjonspreparat med konserveringsmiddel er egnet eller ikke. Et tilsvarende resonnement er publisert av amerikanske Food and Drug Administration FDA (2). I de dosene som er beskrevet i mediesaken kommer man over volumgrensen for det Ph.Eur. definerer som en injeksjon. Man er dermed over i en kategori der preparatet ikke skal være konservert.

På denne bakgrunn blir det strengt tatt ikke avgjørende om konserveringsmidlet kan ha bivirkninger eller ikke. Vi har imidlertid undersøkt hva som er kjent om bivirkninger av klorbutanol. Vi har gjennomgått den litteraturen vi har fått tak i ved søk i International Pharmaceutical Abstracts, EMBASE og Medline, samt annen generell litteratur om konserveringsmidler i legemidler. Det er få andre parenterale preparater som inneholder klorbutanol og ingen av dem er aktuelle å gi i de doser som vi har lagt til grunn. Et hetteglass på 25 ml inneholder 100 mg klorbutanol. Gir man 100 ml får pasienten 400 mg. Dette er etter vår vurdering ikke bagatellmessig. Det er ikke publisert systematiske toksisitetsdata for slike eksponeringer, men enkelte av de publiserte bivirkningsrapportene gjelder oralt inntak i denne størrelsesorden.

Tilleggsopplysninger:

Antimikrobielle konserveringsmidler i intravenøse preparater skal hindre bakterievekst dersom preparatet skal brukes til flere pasienter. Da vil sykepleier stikke flere ganger gjennom proppen, og det kan være fare for bakterievekst dersom preparatet ikke er konservert. Det er sjelden antimikrobielle konserveringsmidler tilsettes for å hindre bakterievekst i perioden fra det produseres og til det skal tas i bruk.

Sulfitt, som er tilsatt mange (nor)adrenalinpreparater, er ikke et konserveringsmiddel, men et stabiliseringsmiddel (antioksidant) som skal forsinke oksidasjonen av adrenalin/noradrenalin slik at preparatet kan lagres lenger. I europeisk lovverk er dette definert slik (3): Antioksidanter brukes for å redusere oksidasjonen av aktive stoffer og hjelpestoffer i legemidlet. Antimikrobielle konserveringsmidler brukes for å forhindre vekst av mikrober som kan utgjøre en infeksjonsrisiko eller kan bryte ned preparatet. Disse mikrobene kan vokse under pasientens normale bruk, særlig i multidosepreparater.

Omtaler i media:

Legemiddelverket kommenterer her.

OUS kommenterer her.

http://www.nrk.no/nyheter/norge/1.7952518

http://www.nrk.no/nyheter/norge/1.7959619

http://www.nrk.no/nyheter/norge/1.7960784

http://www.nrk.no/nyheter/norge/1.7958373

http://www.nrk.no/nett-tv/indeks/294475/

http://www.nrk.no/nyheter/norge/1.7966747

Referanser:

1. European Pharmacopoeia 2012, 7th ed. 
2. Meyer BK, Ni A, et al. Antimicrobial preservative use in parenteral products: Past and present. J Pharm Sci 2007; 96 (12): 3155.67. 
3. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product. Annex 2. EMEA/CHMP/QWP/396951/2006.