Budskap:

• Eventuelle interaksjoner mellom warfarin og antimalariamidler på det norske markedet er av liten klinisk relevans.
• Ved reiser kan endringer i livsstil og klima påvirke INR og warfarineffekt.
• Malariaprofylakse bør startes minst en uke før avreise, og INR bør måles før og en uke etter oppstart med eventuell justering av warfarindosen.
• Ved langvarige reiser er det en fordel om INR kan måles under oppholdet.

Spørsmål

En lege spør om interaksjonsrisiko mellom warfarin (Marevan) og de vanligste midlene brukt som malariaprofylakse, og da særlig i forhold til proguanil som sammen med atovakvon inngår i Malarone.

Svar

Antimalariamidler som er godkjent i Norge er atovakvon/proguanil (Malarone), meflokin, doksysyklin og hydroksyklorokin (1). RELIS gir her en oversikt over dokumentasjonen for interaksjoner samt praktisk håndtering av malariaprofylakse og INR-måling hos pasienter som bruker warfarin.

Atovakvon/proguanil

I tilgjengelig litteratur er det beskrevet ett isolert tilfelle av mistenkt interaksjon mellom warfarin og proguanil. Det gjaldt en kvinne med velregulert warfarinbehandling som fikk økt blødningstendens seks uker etter oppstart med proguanil 200 mg daglig. Mekanismen bak denne mulige interaksjonen er ukjent (2-4 ). En kilde oppgir at denne interaksjonen sannsynligvis ikke er klinisk relevant (2), mens produsenten av Malarone anbefaler monitorering av INR ved bruk av proguanil/atovakvon hos pasienter som står på warfarin (3-4,6).

En kilde oppgir at samtidig bruk av warfarin og atovakvon kan føre til økt INR, og at mekanismen synes å være fortrenging fra plasmaproteinbinding (3). Denne interaksjonen er ikke beskrevet i andre interaksjonsdatabaser, og er ikke dokumentert å være av klinisk betydning.

Meflokin

Meflokin er i to tilfeller rapportert å gi økt effekt av warfarin. Disse tilfellene gjaldt alvorlig blødning og forlenget protrombintid hos to eldre menn etter oppstart av malariaprofylakse med meflokin (2,4-5). Mekanismen synes å være at meflokin konkurrerer med warfarin om binding til plasmaproteiner (2,5). Det anbefales å monitorere INR etter oppstart av meflokin (2).

Doksysyklin

Samtidig behandling med warfarin og doksysyklin eller andre tetrasykliner kan gi økt risiko for blødning (2-3,5,7). Dette er basert på kasusrapporter og data fra små, ukontrollerte studier (2,7). Flere kilder angir at økningen i INR normalt er beskjeden, og at interaksjonen synes å ha liten eller ingen klinisk relevans (2,5,7). Det anbefales imidlertid monitorering av INR ved oppstart og seponering av samtidig doksysyklinbehandling (2-3,5,7). Mekanismen for denne eventuelle interaksjonen mellom tetrasykliner og warfarin er ikke kjent.

Hydroksyklorokin

Vi har ikke funnet beskrevet interaksjoner mellom warfarin og hydroksyklorokin i tilgjengelig litteratur.

Reising og påvirkning på warfarin og INR

En oversiktsartikkel nevner blant annet at endringer i livsstil og klima i forbindelse med reiser kan påvirke effekten av orale antikoagulasjonsmidler og gi risiko for trombe eller blødning (8). Tilstedeværelse av slike faktorer kan også være med på å forklare noen av de tilfellene av interaksjoner mellom warfarin og antimalariamidler som er publisert og referert til i denne utredningen. Det anbefales generelt å monitorere INR hyppig i forbindelse med oppstart av samtidige legemidler hos pasienter som står på warfarin. Det er imidlertid praktiske utfordringer knyttet til å måle INR mens man er på reise i utlandet, blant annet kan ulike laboratorier gi noe ulike svar på analysen. Det kan derfor anbefales å starte antimalariabehandling i god tid før avreise slik at INR kan justeres og stabiliseres i forkant av reisen.

Praktisk håndtering av malariaprofylakse hos pasienter som bruker warfarin

Warfarinpasienter som skal ut å reise bør starte på malariaprofylakse minst en uke før avreise (ideelt sett 2-3 uker for meflokin) for å sjekke eventuelle interaksjoner. INR bør måles før oppstart av malariaprofylakse og ny måling bør tas en uke etter oppstarten. Dosering av warfarin styres ut fra resultatet av INR-målingene. Ved langvarig opphold i malariastrøk bør INR kontrolleres med jevne mellomrom på reisemålet. Hvis warfarindosen endres kan den normale dosen gjenopptas etter seponering av malariaprofylakse, under monitorering av INR (9). Pasienter som benytter egenmåling av INR kan selv justere dosen av warfarin dersom det oppstår endringer i løpet av reisen.

Oppsummering

Det er ikke klare holdepunkter for en interaksjon mellom warfarin og proguanil. Eventuelle interaksjoner med de øvrige antimalariamidlene som brukes i Norge synes å ha begrenset klinisk relevans. Endringer i livsstil og klima kan også påvirke INR og warfarineffekt ved reiser til malariastrøk. På generell basis anbefales warfarinbrukere hyppig monitorering av INR i forbindelse med oppstart og seponering av samtidige legemidler. Malariaprofylakse bør startes minst en uke før avreise, for meflokin 2-3 uker, og INR bør måles før og en uke etter oppstart. Dersom det er praktisk mulig, er det en fordel å måle INR under oppholdet ved langvarige reiser.