Melatonin vid SLE och nedsatt njurfunktion

Fråga: Vad finns beskrivet kring melatoninbehandling vid SLE (autoimmun sjukdom) och nedsatt njurfunktion?

Svar: Sammanfattning
Melatonin rekommenderas inte enligt dess produktresumé vid systemisk lupus erythematosus (SLE) och nedsatt njurfunktion främst då data på dessa patientpopulationer saknas.

Det föreligger en interaktionsrisk mellan warfarin och melatonin. Om behandling med melatonin övervägs så rekommenderas försiktighet med noggrann uppföljning avseende möjliga biverkningar, täta INR-kontroller och lägsta effektiva dos av melatonin.

Utredning
Melatonin, SLE och njursvikt i produktresumén I produktresumé för melatonin står följande information: ”I enstaka fallrapporter beskrivs försämring av autoimmun sjukdom hos patienter som tar melatonin. Data för användning av melatonin på patienter med autoimmuna sjukdomar saknas. Melatonin rekommenderas därför inte för användning till patienter med autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit, multipel skleros, systemisk lupus erythematosus och inflammatorisk tarmsjukdom. Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av melatonin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet bör iakttas när melatonin administreras till patienter med nedsatt njurfunktion. Melatonin rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion” (1, 2).

Melatonin och SLE I december 2020 utredde våra kollegor från Umeå en fråga avseende användningen av melatonin vid diskoid lupus (DLE) (3). Omfattande svar återfinns här- https://svelic.se/utredning/?id=13-1448. Deras slutsats blev att melatoninets roll vid autoimmun sjukdom i allmänhet, liksom dess roll vid DLE eller SLE inte är klarlagd och att negativ påverkan av melatonin inte kan uteslutas då melatonin verkar kunna ha både stimulerande och hämmande effekter på immunförsvaret (3).

Vid förnyad litteratursökning hittade vi en ytterligare studie från 2021 som utvärderade effekten av melatonin 10 mg/dag på oxidativa stressmarkörererna malondialdehyd (s-MDA) och total antioxidativkapacitet (s-TAC) i serum samt sjukdomsaktivitet (SLEDAI) hos patienter med SLE (4). Tjugofem kvinnor med SLE (13 patienter i melatoningruppen och 12 patienter i placebogruppen) fullföljde 12 veckors studie. Melatonintillskott resulterade i signifikant koncentrationsminskning av s-MDA både jämfört med baslinjen (p=0,003) och jämfört med placebogruppen (p=0,004). Ingen signifikant skillnad sågs för s-TAC. Melatonintillskott orsakade heller ingen signifikant förändring i SLE-aktivitet jämfört med baslinjen och jämfört mot placebogruppen (4). Författarna konkluderar att studien visade på en positiv effekt av melatonin för att minska oxidativ stress hos SLE-patienter utan någon negativ effekt på sjukdomsaktivitet. Studien var dock relativt liten och med kort duration och svaren bör tolkas med försiktighet.

I en annan nyligen publicerad studie från 2022 jämfördes effekterna av endogena immunmodulatorer melatonin och 25-hydroxivitamin D3 på parametrar för laboratoriediagnostik (leukocyter, lymfocyter, trombocyter, C3, C4, anti-dsDNA, ANA) och sjukdomsaktivitet (SLEDAI) hos patienter med SLE (5). Nivåerna av melatonin och 25-hydroxivitamin D3 undersöktes hos 56 kvinnor med SLE samt hos en kontrollgrupp med 40 friska kvinnor. Kvinnor med SLE hade lägre nivåer av melatonin och 25-hydroxivitamin D3 än friska kvinnor (p <0,001). Laboratoriediagnostiska kriterier för SLE och SLE-sjukdomsaktivitet var dock inte korrelerade till melatoninnivåer i denna studie. Enligt författarna till denna studie kan låga nivåer av melatonin och 25-hydroxivitamin D3 vara en faktor i det obalanserade immunförsvaret hos SLE patienter, och tillskott av melatonin och 25-hydroxivitamin D3 kan rekommenderas för kvinnliga patienter med SLE (5).

Melatonin och njursvikt Melatonin metaboliseras till största delen i levern (via CYP1A2, CYP1A1 och CYP2C19) till inaktiva metaboliter och elimineras huvudsakligen via urinen (runt 90 procent). Mindre än 1 procent av en melatonindos utsöndras oförändrad i urinen. Melatonin har en kort halveringstid som är ungefär 45 minuter hos friska vuxna och administrering en gång per dag i kombination med den korta halveringstiden innebär minimal ackumulation av melatonin vid regelbunden behandling (1, 2).

Enligt Kunskapsstöden Janusmed, är resultaten om effekten av njurfunktionsnedsättning på den endogena melatoninnivån motstridiga. Då inga studier av patienter med njurfunktionsnedsättning har utförts så kan ingen evidensbaserade rekommendationer ges (6).

Enligt ”The Renal Drug Handbook” är dosering av melatonin för kortvarig användning för sömnlöshet vid normal njurfunktion 2 mg en gång dagligen 1–2 timmar före sänggåendet och dosen behöver inte justeras vid GFR mellan 20 och 50 ml/min (7).

Vi har inte funnit några studier som utvärderar effekt av melatonintillskott hos patienter med måttlig (GFR 30–59 ml/min) eller uttalad (GFR 15–29 ml/min) njursvikt.

Med tanke på kort halveringstid, minimal ackumulation samt huvudsakligen levermetabolism till inaktiva melatoninmetaboliter så bör det baserat på teoretiska resonemang inte föreligga en stor risk för biverkningar vid melatoninbehandling hos en patient med måttlig njursvikt (GFR runt 30 ml/min).

Interaktion mellan melatonin och warfarin I melatonins produktresumé står följande text: ”Melatonin kan påverka warfarins antikoagulationsaktivitet. I fallrapporter har rapporterats att samtidig användning av melatonin och vitamin K-antagonister som warfarin kan medföra ökad antikoagulation. Kombinationen av warfarin med melatonin kan kräva dosanpassning av de antikoagulativa läkemedlen och bör undvikas”(1).

Melatonin och warfarin metaboliseras bland annat av CYP1A2 (1, 8). På grund av konkurrens om bindningsställen på CYP1A2 kan melatonin och warfarin metaboliseras i lägre hastighet och samtidig administrering kan öka serumkoncentrationen av båda läkemedlen, vilket kan öka risken för toxicitet och biverkningar.

Interaktionen mellan melatonin och warfarin är listad som C-interaktion i Janusmed där det rekommenderas att tätare INR-kontroller kan behövas och warfarindosen kan behöva sänkas vid samtidig administrering av melatonin (9).

1. Melatonin Orion Pharma (melatonin). SPC, Läkemedelsverket Internet. 01 september 2022 citerad 02 januari 2023; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
2. Melatonin Orifarm (melatonin). SPC, Läkemedelsverket Internet. 19 april 2021 citerad 02 januari 2023; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
3. Kan melatonin användas vid Diskoid Lupus (DLE)? Internet. citerad 28 december 2022. Tillgänglig vid: https://svelic.se/utredning/
4. Nabatian-Asl M, Ghorbanihaghjo A, Malek Mahdavi A, Khabbazi A, Hajialilo M, Ghojazadeh M. Effects of melatonin supplementation on serum oxidative stress markers and disease activity in systemic lupus erythematosus patients: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. International Journal of Clinical Practice. 2021;75(7):e14246.
5. Bilgin M, Keskin A, Aci R, Baklacioglu HS, Arslanbek Erdem M. Darkness hormone or daylight hormone in women with systemic lupus erythematosus? Clin Rheumatol Internet. 20 september 2022 citerad 28 december 2022; Tillgänglig vid: https://doi.org/10.1007/s10067-022-06379-6
6. Njurfunktion | Janusmed Internet. citerad 02 januari 2023. Tillgänglig vid: https://janusmed.se/njurfunktion?nplIds=20170420000035
7. Ashley C, Dunleavy A. The Renal Drug Handbook: The Ultimate Prescribing Guide for Renal Practitioners, 5th Edition. CRC Press; 2018. 2476 s.
8. Warfarin Orion - FASS Vårdpersonal Internet. citerad 04 januari 2023. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;nplId=20090803000035&docType=6&scrollPosition=416#pharmacokinetic
9. Interaktioner | Janusmed Internet. citerad 04 januari 2023. Tillgänglig vid: https://janusmed.se/interaktioner?nslIds=IDE4POBZU959AVERT1&;nslIds=IDE4POIFUCEFAVERT1