Frågedatum: 2024-05-07
RELIS database 2024; id.nr. 1341, LUPP
E-post: [email protected]
Tlf: 031-342 85 65
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Lamotrigin och fluktuerande plasmakoncentrationer



Fråga: Finns det någon möjlig förklaring till fluktuerande plasmakoncentrationer av lamotrigin? Kan bytet till generika ha haft betydelse? Kan patientens njursjukdom påverka?

Sammanfattning: I litteraturen har utöver läkemedelsinteraktioner också ökad kroppsvikt och rökning associerats med ökad elimination av lamotrigin. Vad gäller byte till generika vid behandling med lamotrigin saknas prospektiva studier som kunnat påvisa kliniskt signifikanta farmakokinetiska variationer på grupp- eller individnivå. I det aktuella fallet kvarstod behovet av högre doser även efter återgång till originalpreparatet och plasmafluktuationerna kvarstod. Detta talar emot byte till generika som orsak. Betydande variationer i lamotriginkoncentration inom en individ är inte ovanligt i studier. Orsaker till sådan variation är emellertid i regel okänd. Vi har inte funnit några hållpunkter i litteraturen som talar för att patientens medicinering med ciklosporin eller njursjukdom skulle påverka plasmakoncentrationen av lamotrigin nämnvärt.

Svar:
Utredning
Dosering
Enligt produktresumén är den rekommenderade dosen lamotrigin vid epilepsi och monoterapi 100–200 mg/dag till vuxna och ungdomar från 13 års ålder, men det anges att en del individer kan kräva högre doser, 500 mg/dag, för att erhålla önskat svar. Dosen rekommenderas att ökas med maximalt 50–100 mg var eller varannan vecka tills optimalt svar erhålles (1).

Farmakokinetik
Farmakokinetiken för lamotrigin har studerats i doser upp till 500 mg, och plasmakoncentrationer översteg i dessa studier sällan 40 µmol/liter. Inom dessa intervall sågs förhållandet mellan dos och koncentration vara linjärt (2). Lamotrigin absorberas snabbt och fullständigt från tarmen och första-passage-metabolismen är försumbar (1,3). Absorptionsomfattningen påverkas inte av födointag. Bindningen till plasmaproteiner uppgår till 55 %, huvudsakligen albumin. UDP-glukuronyltransferaser (UGT) ansvarar för metabolismen av lamotrigin och läkemedel som hämmar eller inducerar dessa enzym kan påverka lamotrigins metabolism. Interaktioner med läkemedel som metaboliseras av enzym tillhörande cytokrom P450-systemet anses vara mindre sannolikt. Starka eller måttliga inducerare av CYP3A4, kända för att även inducera UGTs, kan dock öka metabolismen av lamotrigin. En grad av autoinduktion vid behandling med lamotrigin kan förekomma, men effekten är troligen utan klinisk relevans (1,3). Viss genetisk polymorfism föreligger för de UGTs som ansvarar för huvudmetabolismen av lamotrigin vilket dock om något framförallt verkar ge upphov till ett minskat dosbehov hos vissa individer (4). Plasmahalveringstiden uppskattas till ungefär 33 timmar (intervall 14 till 103 timmar) hos friska personer men påverkas i hög grad av annan samtidig medicinering. Utsöndring sker huvudsakligen via njurarna, varav 90 procent är metaboliter och 10 procent modersubstans. Man har inte sett några signifikanta förändringar av plasmakoncentrationen för lamotrigin hos personer med nedsatt njurfunktion och vid mild till måttligt nedsatt njurfunktion krävs ingen dosjustering (1,3).

Plasmakoncentrationer, individuella variationer och byte till generika
Plasmakoncentrationen ska tas som dalvärde efter uppnådd jämviktskoncentration och föreslaget terapeutiskt intervall vid monoterapi av epilepsi är 10–60 µmol/L (5). Enligt produktresumén varierar maximala jämviktskoncentrationer avsevärt mellan olika personer (interindividuellt) men sällan hos en och samma person (intraindividuellt) (1). I en retrospektiv studie, som jämförde den intraindividuella variationen i plasmakoncentration lamotrigin mellan patienter med epilepsi som bytt (n=50), eller inte bytt (n=200), till generikapreparat, observerades dock en signifikant variabilitet i bägge grupperna. Hos ungefär en tredjedel påvisades en intraindividuell variation större än 20 % och intraindividuella variationer på 40–50 % var inte ovanliga. Skillnaden mellan grupperna var inte signifikant (6). Stora individuella variationer har också noterats i en fallserie av personer med högre koncentrationer eller doseringar, där författarna spekulerar kring huruvida ett icke-linjärt dos-koncentrations-förhållande kan förekomma hos somliga individer (2). Vad gäller byte till generika kan det inte uteslutas att kliniskt signifikanta farmakokinetiska variationer kan förekomma i en del grupper men det saknas prospektiva studier som påvisat detta på grupp- eller individnivå för lamotrigin (7).

Utöver läkemedelsinteraktioner och möjligen genetisk polymorfism har ökad kroppsvikt och rökning rapporterats kunna öka eliminationen av lamotrigin. Även ålder, kön och etnicitet kan påverka farmakokinetiken (8). Varierande tidpunkt för provtagning i förhållande till dosintag kan till viss del också förväntas spela in, och mer så hos patienter med kortare halveringstid, vilket kan vara fallet för aktuell patient då dosbehovet förefaller vara tämligen högt i förhållande till koncentrationen. Om halveringstiden antas vara 11 timmar, det vill säga 1/3 av den som anges i produktresumén minskar koncentrationen med omkring 17 % på 3 timmar.

Ciklosporin (Sandimmun)
Ciklosporin hämmar CYP3A men varken produktresumé, interaktionsdatabaser eller kunskapskällor varnar för kombination med lamotrigin (9–12). Vid litteratursökning återfinner vi inga rapporter om att medicinering med ciklosporin skulle påverka lamotrigins farmakokinetik.

Referenser:
  1. GlaxoSmithKline. Lamictal (lamotrigin), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 04 januari 2024 [citerad 22 april 2024]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se
  2. Ramey P, Osborn MR, Lowen KM, Reed RC, Abou-Khalil B. Unexplained spikes in lamotrigine serum concentration: nonlinear elimination? Acta Neurologica Scandinavica. 2017;135(2):240–6.
  3. Lexicomp® Drug information [Internet]. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc; 04 januari 2023 [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
  4. Petrenaite V, Öhman I, Jantzen FPT, Ekström L. Effect of UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17 and ABC1B polymorphisms on lamotrigine metabolism in Danish patients. Epilepsy Research. 01 maj 2022;182:106897.
  5. S-Lamotrigin - Unilabs [Internet]. [citerad 22 april 2024]; Tillgänglig vid: https://anvisningar.se/Anvisningar/Klinisk-kemi/L/Lamotrigin/
  6. Contin M, Alberghini L, Candela C, Benini G, Riva R. Intrapatient variation in antiepileptic drug plasma concentration after generic substitution vs stable brand-name drug regimens. Epilepsy Research. 01 maj 2016;122:79–83.
  7. Roberti R, Casarella A, Iudice A, La Neve A, Beghi E, Capovilla G, m.fl. Appropriate use of generic and branded antiseizure medications in epilepsy: Updated recommendations from the Italian League Against Epilepsy (LICE). Epilepsy & Behavior. mars 2021;116:107804.
  8. Methaneethorn J, Leelakanok N. Sources of lamotrigine pharmacokinetic variability: A systematic review of population pharmacokinetic analyses. Seizure. 01 november 2020;82:133–47.
  9. Novartis. Sandimmun (ciklosporin), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 10 juli 2023 [citerad 30 april 2024]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se
  10. Janusmed interaktioner [Internet]. Region Stockholm: Janusinfo. [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://janusmed.se
  11. Lexicomp® Drug Interactions [Internet]. Waltham, MA, USA: UpToDate, Inc. Uppdateras periodiskt [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com/drug-interactions
  12. Preston, CL, redaktör. Stockley’s Drug Interactions [Internet]. London: Pharmaceutical Press; [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: http://www.medicinescomplete.com/