Flukonazol och CNS-biverkningar

Fråga: Kan flukonazol vara orsaken till personlighetsförändring, kognitiv påverkan, synhallucinationer och skakningar?

Sammanfattning: Bilden i det aktuella fallet är svårvärderad men tidssambandet i skulle kunna tala för att det föreligger ett orsakssamband med flukonazol, antingen som en direkt effekt av ökade flukonazol-koncentrationer eller på grund av interaktionsorsakad ökad koncentration av buprenorfin.

Patientens symtom är inte typiska för kända flukonazolbiverkningar, dock har liknande symtom rapporterats för andra azolpreparat och en klasseffekt kan inte uteslutas. Patientens kroniska njursvikt skulle även kunna ha bidragit till ökade koncentrationer flukonazol.

För transdermalt buprenorfin är interaktionens kliniska betydelse sannolikt mindre än vid oral administration, men kunskapen är begränsad. Patientens symtom överensstämmer dock med kända angivna biverkningar för buprenorfin, samtidigt som klassiska opioidrelaterade biverkningar inte verkar föreligga.

Svar:
Utredning
Flukonazol och biverkningar
I produktresumén för flukonazol, liksom i kunskapskällan Lexicomp, anges varken personlighetsförändring, kognitiv påverkan eller hallucinationer som kända biverkningar (1,2). Tremor anges som en sällsynt biverkning (≥1/10 000, <1/1 000) (1) som rapporterats efter marknadsföring av preparat (2). Uppslagsverket Meyler's Side Effects of Drugs uppger att tre fall av delirium (1,3 %) rapporterats från en studie inkluderande 232 patienter med svår systemisk svampinfektion behandlade med flukonazol (3).

Enligt produktresumén har dock hallucinationer och paranoida beteenden rapporterats i samband med överdosering av flukonazol (1). Vid litteratursökning återfinner vi inga publicerade fallrapporter som beskriver detta men i ett flertal produktresuméer beskrivs ett fall av hallucinationer och paranoida beteenden hos en 42-årig man med HIV efter intag av, enligt egen utsago, 8 200 mg flukonazol. Patientens tillstånd förbättrades inom 48 timmar (4). Patientens exakta njurfunktion är för oss inte känd men flukonazol utsöndras huvudsakligen via njurarna och för patienter med nedsatt njurfunktion bör dosjustering ske i de fall flera doser ska ges (1).

Hallucinationer och synstörningar har rapporterats vid användning av ett annat azolpreparat, vorikonazol (5–7) och i produktresumén för detta preparat anges hallucinationer, liksom förvirring och tremor, som vanliga biverkningar (≥1/100, <1/10) (8). Synhallucinationer, förändrat mentalt status och symtom på parkinsonism har också beskrivits i samband med höga koncentrationer av ytterligare ett azolpreparat, posakonazol (6). Den exakta verkningsmekanismen är inte känd men det diskuteras huruvida inhibering av cytokrom P450 (CYP) isoenzym 46A1 skulle kunna vara involverad (6). Flukonazol binder också till CYP46 dock med en betydligt lägre affinitet (9). Vid litteratursökning återfinner vi ingen publicerad rapport huruvida detta skulle röra sig om en klasseffekt för azoler (6).

Flukonazol och interaktioner
Flukonazol hämmar CYP2C9 och CYP3A4 måttligt och i viss grad även CYP2C19. Försiktighet rekommenderas vid kombination med läkemedel som metaboliseras av CYP2C9 och CYP3A4. Den enzymhämmande effekten kan kvarstå i 4–5 dagar efter avslutad behandling med flukonazol (1).

Nationella och internationella interaktionsdatabaser och kunskapskällor varnar för interaktioner mellan flukonazol och tre av patientens läkemedel. Atorvastatin, apixaban och buprenorfin metaboliseras alla av CYP3A4 och vid kombination finns således risk för ökade läkemedelskoncentrationer och biverkningar (10–12).

Vad gäller atorvastatin respektive apixaban varnas för att samtidig behandling med flukonazol kan öka risken för biverkningar så som myalgi, myopati och rabdomyolys respektive blödning. För atorvastatin rekommenderas dosjustering samt att monitorera CK-nivåerna och vara uppmärksam på biverkningar vid kombination med flukonazol (10–12). I produktresumén för atorvastatin respektive apixaban anges varken personlighetsförändring, kognitiv påverkan eller hallucinationer som kända biverkningar (13,14). Muskelryckningar anges som en vanlig biverkning (≥1/100, <1/10) för atorvastatin (11).

Vad gäller buprenorfin varnas för att samtidig behandling kan ge upphov till koncentrationsberoende biverkningar och det rekommenderas att monitorera för exempelvis sedation och andningsdepression. Interaktionens kliniska betydelse anges dock vara större för orala beredningar och kunskapen om dess betydelse vid behandling med transdermalt administrerat buprenorfin är begränsad (10–12). Effekten av flukonazol på buprenorfins farmakokinetik och farmakodynamik har inte studerats in vivo och det saknas data gällande moderata CYP3A4-hämmares effekt på buprenorfins farmakokinetiska parametrar. Vid samtidig administrering med vorikonazol, en potent CYP3A4-hämmare, ökade exponeringen (AUC) för oralt givet buprenorfin 4,3 gånger. Vid kombination med ketokonazol, en annan potent CYP3A4-hämmare, och transdermalt givet buprenorfin påvisades dock ingen kliniskt signifikant ökad AUC eller maximal serumkoncentration av buprenorfin. En förklaring skulle kunna vara att man vid transdermal administration förbigår gastrointestinalt CYP3A4 (10–12). I produktresumén för buprenorfin anges förvirring och tremor som vanliga biverkningar (≥1/100, <1/10) samtidigt som ett flertal psykiska symtom däribland hallucinationer anges som mindre vanliga biverkningar (≥1/1000, <1/100) (15).

Vid litteratursökning återfinner vi en publicerad fallrapport i vilken en 82-årig kvinna utvecklar ett förvirringstillstånd med symtom inkluderande synhallucinationer och vanföreställningar kort efter att styrkan på hennes buprenorfinplåster ökats. Tillståndet förbättrades successivt efter att behandlingen med buprenorfin avlutades (16). Förvirringstillstånd med synhallucinationer finns även beskrivna i enstaka publicerade fallrapporter efter intag av buprenorfin oralt och sublingualt (17,18). Vi återfinner inga publicerade rapporter gällande interaktion mellan flukonazol och buprenorfin, oavsett administrationsväg. I litteraturen förekommer ett flertal fallrapporter som beskriver interaktioner mellan andra opioider och azolpreparat (19).

Diskussion
För att bedöma sannolikheten för att ett symtom är orsakat av ett läkemedel kan följande aspekter vägas in: tidssamband med insättning eller dosökning, uteslutande av andra faktorer och att symtomet går över respektive återkommer vid ut-/insättning (de-/rechallenge). I det aktuella fallet förefaller ett tidssamband föreligga med insättning av flukonazol. En positiv dechallenge kan tala för att ett orsakssamband kan finnas, men behöver inte betyda detta. Vid läkemedelsinteraktion kvarstår den enzymhämmande effekten i 4–5 dagar efter avslutad behandling med flukonazol, längre om patienten har en nedsatt eliminationskapacitet.

Tidssambandet i det aktuella fallet skulle således kunna tala för att det föreligger ett orsakssamband med flukonazol, antingen som en direkt effekt av ökade flukonazol-koncentrationer eller på grund av interaktion med i första hand buprenorfin. Patientens symtom är inte direkt typiska för flukonazolbiverkning, dock har liknande symtom rapporterats för andra azolpreparat och en klasseffekt kan inte uteslutas. Patienten i det aktuella fallet har dessutom kronisk njursvikt och beroende på grad kan detta ha gett upphov till högre koncentrationer av flukonazol med ökad risk för biverkningar. Vad gäller buprenorfin är kunskapen om interaktionens kliniska betydelse vid transdermal administration begränsad. Patientens symtom överensstämmer dock bättre med kända vanliga och mindre vanliga biverkningar för buprenorfin, samtidigt som vanliga opioidrelaterade effekter så som sedation och andningsdepression inte verkar föreligga. I litteraturen finns publicerade fallrapporter med förvirringstillstånd med synhallucinationer misstänkt utlösta av buprenorfin. Bilden är således svårvärderad men att ett orsakssamband med flukonazol föreligger kan inte uteslutas.

Om fallet inte redan är anmält vore vi tacksamma om ni rapporterar in det till läkemedelsverket via elektronisk blankett på Läkemedelverkets hemsida (www.lakemedelsverket.se).

1. Accord Healthcare AB. Fluconazole Accord (flukonazol), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 16 februari 2024 [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se
2. Lexicomp® Drug information [Internet]. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc; 04 januari 2023 [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
3. Aronson JK, redaktör. Meyler’s Side Effects of Drugs: An Encyclopedia of Adverse Reactions and Interactions [Internet]. 16:e uppl. Amsterdam: Elsevier Science; 2016; Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/
4. Viatris. NEW ZEALAND DATA SHEET FLUCONAZOLE [Internet]. 01 mars 2022 [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://www.medsafe.govt.nz/
5. Zheng R, Li Y, Guo C, Pei Y, Ke Z, Huang L. Voriconazole Induced Hallucinations and Visual Disturbances in a Female Child: A Case Report and Literature Review. Front Pediatr. 23 april 2021;9:655327.
6. Parkes LO, Cheng MP, Sheppard DC. Visual Hallucinations Associated with High Posaconazole Concentrations in Serum. Antimicrob Agents Chemother. 29 januari 2016;60(2):1170–1.
7. Sharma C, Badyal DK. Voriconazole-induced nightmares and hallucinations: A case report. National Journal of Pharmacology and Therapeutics. april 2023;1(1):49.
8. Accord Healthcare AB. Voriconazole Accord (vorikonazol), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu. [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se
9. Shafaati M, Mast N, Beck O, Nayef R, Heo GY, Björkhem-Bergman L, m.fl. The antifungal drug voriconazole is an efficient inhibitor of brain cholesterol 24S-hydroxylase in vitro and in vivo. Journal of Lipid Research. 01 februari 2010;51(2):318–23.
10. Janusmed interaktioner [Internet]. Region Stockholm: Janusinfo. [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://janusmed.se
11. Lexicomp® Drug Interactions [Internet]. Waltham, MA, USA: UpToDate, Inc. Uppdateras periodiskt [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com/drug-interactions
12. Preston, CL, redaktör. Stockley’s Drug Interactions [Internet]. London: Pharmaceutical Press; [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: http://www.medicinescomplete.com/
13. KRKA. Atorvastatin Krka (atorvastatin), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 30 maj 2023 [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se
14. Bristol-Myers Squibb. Eliquis (apixaban), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 20 februari 2024 [citerad 06 maj 2024]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se
15. Buprenorphine Sandoz - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 13 november 2023]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20131219000230&docType=6&scrollPosition=263#caution
16. Ito G, Kanemoto K. A case of topical opioid-induced delirium mistaken as behavioural and psychological symptoms of dementia in demented state. Psychogeriatrics. juni 2013;13(2):118–23.
17. Kaptsan A, Telias D. Delirium due to Buprenorphine therapy. Am J Case Rep. 01 oktober 2003;4(3):182–5.
18. Saddichha S, Subodh BN, Chand PK. Sublingual Buprenorphine-Induced Psychomimetic Effects. Am J Ther. 2016;23(1):e242-243.
19. Kapoor AK, Naresh G, Sharma A, Bhatnagar S. Audio-Visual Hallucinations in a Patient Poststem Cell Transplant. Indian J Palliat Care. 2019;25(4):592–3.