Intravenöst järn vid reumatoid artrit

Fråga: Finns evidens för att intravenösa järnpreparat som järnderisomaltos och järnkarboximaltos kan ge förvärrad artrit vid känd reumatoid artrit?

Sammanfattning: Inga hållpunkter hittas för att järnderisomaltos och järnkarboximaltos kan ge förvärrad artrit hos patienter med reumatoid artrit (RA), men litteraturen är sparsam för denna specifika patientgrupp. Försämring i grundsjukdomen rapporterades främst i slutet av 1900-talet för äldre järnpreparat innehållande högmolekylärt dextran, vilket genererat en spridd uppfattning om sådan risk. På senare år förefaller detta ha nedtonats i kontexten av nyare preparat och ökad kunskap om biverkningsprofilen. I vissa nordamerikanska riktlinjer rekommenderas dock premedicinering med steroider vid intravenös järnbehandling till patienter med anamnes på inflammatorisk artrit, men då i syfte att minska risken för överkänslighetsreaktioner.

Svar: Utredning
I produktresuméerna för järnderisomaltos (MonoFer som exempel) och järnkarboximaltos (Ferinject som exempel) finns artralgi och fördröjda influensaliknande symtom listade som biverkningar (1,2). Sådana symtom kan rimligen också drabba patienter med känd ledsjukdom, varvid det kan bli svårt att sortera ut vad som är vad. Även om en biverkning bör vara övergående kan grundsjukdomen fluktuera på liknande sätt.

Generellt har alla intravenösa järnpreparat samstämmiga biverkningstexter sedan 2013 då det gjordes en genomgång av nytta/risk av CHMP vid EMA (3). Fokus låg på överkänslighetsreaktioner och hade till följd att produktresuméer harmoniserades. Dessförinnan kunde diskrepanser i texter felaktigt tolkas som att vissa preparat var säkrare än andra. I rapporten drog CHMP slutsatsen att patienter med immunologiska/inflammatoriska tillstånd kunde ha högre risk att drabbas av överkänslighetsreaktioner, eftersom en betydande andel av (det fåtal) patienter som rapporterats med svåra reaktioner hade historik av överkänslighet. Detta har medfört att reumatoid artrit (RA) tillsammans med SLE anges som exempel på sjukdomar med ökad risk i avsnittet Varningar och försiktighet i produktresuméer (1,2). Inget mer distinkt underlag för varningen vid RA framgår i CHMP-rapporten.

Det finns dock en historik av försämrade synoviter vid RA som går tillbaka till de högmolekylära dextranprepraratens tid. Detta nämns i CHMP-rapporten där man konstaterar att underlaget för att bedöma risken för exacerbation av ledinflammation är bristfälligt samt att det inte finns några publicerade studier av järnderisomaltos vid RA (3). Man rekommenderade ändå att en varning skulle infogas i produktresuméer, men detta gällde i slutändan bara risk för överkänslighetsreaktioner, enligt ovan. Försämring av RA nämns inte som en biverkning i produktresuméer eller andra produktmonografier (1,2,4–7).

En bred litteratursökning har gjorts i PubMed på termerna ”intravenous”, ”iron” och ”rheumatoid arthritis” utan filter. Även en kontroll med ”arthritis” istället för ”rheumatoid arthritis” har gjorts. Därvid kan konstateras att det finns sparsamt med nyare data.

I en översiktsartikel från 2020 gick man igenom litteraturen avseende moderna intravenösa järnpreparat till patienter med RA (8). Syftet var att värdera de allmänt spridda farhågorna att behandla denna patientgrupp, eftersom indikation för parenteral terapi ofta föreligger. Slutsatsen blev att de nyare preparaten är säkra och effektiva jämfört med högmolekylärt järndextran. I översikten ingick emellertid bara studier med lågmolekylära dextranföreningar, järnsackaros och järnglukonat. Författarna påpekar att järnisomaltos och järnkarboxymaltos generellt verkar vältolererade, men att det inte finns separata data på patienter med RA. De manar till fortsatt försiktighet vid behandling med intravenöst järn till denna patientgrupp - inklusive övervägande av premedicinering med steroider.

Hösten 2019 publicerades en liten studie (som troligen inte hann komma med i översikten ovan) på järnkarboxymaltos till patienter med inflammatorisk reumatisk sjukdom (9). Det var en retrospektiv analys av 34 patienter som behandlats för järnbristanemi, varav nio hade RA. Tillsammans erhöll de 34 patienterna 56 behandlingsomgångar med totalt 94 infusioner. Effekten var god och endast ett fåtal milda biverkningar rapporterades. Konklusionen blev att järnkarboxymaltos är effektivt och säkert att ge till denna patientgrupp.

Inga andra specifika publikationer om järnderisomaltos eller järnkarboxymaltos vid RA har hittats.
2021 gjordes en allmän genomgång av intravenösa järnpreparat vid läkemedelsinformationscentralen i Linköping och utredningen finns tillgänglig vid svelic.se (10). Slutsatsen var att alla är lika effektiva och kan ge upphov till snarlika överkänslighetsreaktioner. Järnkarboxymaltos angavs ha den största risken för hypofosfatemi. Inget nämns om reumatiska sjukdomar.

Av relevans är att en behandlingsöversikt om järnbristanemi på kunskapsstödet UpToDate anger att patienter med RA bör förbehandlas med steroider före järninfusion (11). Kapitlet är skrivet av Auerbach och DeLoughery, där särskilt den förstnämnde är författare till många artiklar om intravenöst järn. En viss återhållsamhet med premedicinering förordas, men till patienter med inflammatorisk artrit brukar författarna ge metylprednisolon 125 mg intravenöst följt av peroralt prednison 1 mg/kg i fyra dagar. Referens ges till en studie från 1998 om förebyggande av artralgi/myalgisyndrom vid behandling med järndextran.

2024 publicerade Van Doren et al konsensusriktlinjer om behandling med intravenöst järn (12). Expertgruppen bestod av fem specialister på järnbrist som arbetade strukturerat enligt Delphimetoden för att nå samsyn i aspekter där evidens saknades. Fokus ligger på infusionsreaktioner som oftast beskrivs vara av typen CARPA (komplementmedierad reaktion) och sällan IgE-medierad överkänslighet. Ett flödesschema för differentiering och hantering presenteras. Om patienten bedöms ha hög risk för reaktion är rekommendationen att starta infusionen långsamt. Som exempel på tillstånd då försiktighet ska tillämpas anges astma, eksem, mastocytos, multipla läkemedelsallergier och tidigare reaktion på järn, men inflammatoriska ledsjukdomar nämns inte.

I år (2025) har det kommit ett bredare konsensusdokument om järnbristanemi utarbetat av en stor grupp i huvudsak nordamerikanska experter sammankallade av The Iron Consortium at Oregon Health & Science University (13). Långsammare infusionstakt och eventuell premedicinering rekommenderas till patienter med multipla svåra läkemedelsallergier och/eller inflammatorisk artrit. Just denna rekommendation baseras inte på evidens utan på konsensus av expertgruppen. Flera av författarnamnen känns igen från tidigare publikationer, men här återkommer alltså artrit som en möjlig riskfaktor, dock bara för överkänslighetsreaktioner, såvitt kan utläsas.

I en färsk översikt om järnbrist i JAMA nämns kroniska inflammatoriska sjukdomar bara i kontexten av att de ofta är förenade med järnbristanemi med indikation för intravenös terapi (14).

På Internetmedicin nämns inga specifika riskgrupper för behandling med parenteralt järn, förutom att det inte ska ges till svårt sjuka patienter med lågt S-transferrin eller S-TIBC, då järnet måste kunna bindas till sitt bärarprotein direkt (15). Detta skulle alltså kunna inkludera tillstånd med kraftig inflammation.

I Kloka listan i Stockholms läns landsting anges att järnsackaros i lågdos ska väljas till patienter med intolerans mot perorala järnpreparat eller vid aktiv inflammatorisk systemsjukdom, men referens ges bara till artiklar om inflammatorisk tarmsjukdom (16).

Intrycket under utredningen av denna fråga är att risken för förvärrad artrit av intravenöst järn har nedtonats under årens gång. I nyare artiklar med detta påstående finns ingen distinkt referens. Orsaken kan vara att högmolekylära och mer immunogena dextranföreningar inte längre används, men också att försämrad artrit varit en del av en biverkning oberoende av RA, som t.ex. infusionsreaktion av typen Fishbane eller influensaliknande symtom som kan uppträda med fördröjning (1,2). Sådana möjligheter nämns i diskussionen i flera av de refererade artiklarna (8,9).

1. Pharmacosmos. MonoFer (järn(iii)derisomaltos), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2025 [citerad 01 juli 2025]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
2. Ferinject® (Injektions-/infusionsvätska, dispersion 50 mg Fe/ml) • Produktresumé | FASS Vård [Internet]. [citerad 01 juli 2025]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;amp;nplId=20060429000016&docType=6#side-effects
3. Intravenous iron-containing medicinal products - referral | European Medicines Agency (EMA) [Internet]. 2013 [citerad 01 juli 2025]. Tillgänglig vid: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/intravenous-iron-containing-medicinal-products
4. Ferric Derisomaltose - ClinicalKey [Internet]. [citerad 01 juli 2025]. Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/#!/content/drug_monograph/6-s2.0-5190
5. Ferric carboxymaltose - ClinicalKey [Internet]. [citerad 01 juli 2025]. Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/#!/content/drug_monograph/6-s2.0-3822
6. Lexicomp® Online. Lexi-Drugs Multinational, Lexi-Drugs Multinational. Waltham, MA, USA: UpToDate, Inc.; 2025 [citerad 01 juli 2025]. Iron Isomaltoside [Ferric Derisomaltose], Iron Isomaltoside [Ferric Derisomaltose]. Tillgänglig vid: https://online.lexi.com
7. Lexicomp® Online. Lexi-Drugs Multinational, Lexi-Drugs Multinational. Waltham, MA, USA: UpToDate, Inc.; 2025 [citerad 01 juli 2025]. Ferric Carboxymaltose, Ferric Carboxymaltose. Tillgänglig vid: https://online.lexi.com
8. Ooi M, Hibbs S, Chen FE. The safety of modern intravenous iron infusions in patients with rheumatoid arthritis - a review of the literature. Hematol Amst Neth. december 2020;25(1):108–11.
9. Salvadori U, Vittadello F, Al-Khaffaf A, Maier A, Cappelletto PC, Daves M, m.fl. Intravenous ferric carboxymaltose is effective and safe in patients with inflammatory rheumatic diseases. Blood Transfus Trasfus Sangue. maj 2020;18(3):176–81.
10. RELIS database 2021. Genomgång av intravenösa järnpreparat. Id.nr. 129, LiLi. (https://svelic.se/utredning/?id=12-129).
11. Auerbach M, DeLoughery TG. Treatment of iron deficiency and iron deficiency anemia in adults. I: Tirnauer JS, redaktör. UpToDate [Internet]. UpToDate, Waltham, MA; [citerad 25 juni 2025]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
12. Van Doren L, Steinheiser M, Boykin K, Taylor KJ, Menendez M, Auerbach M. Expert consensus guidelines: Intravenous iron uses, formulations, administration, and management of reactions. Am J Hematol. juli 2024;99(7):1338–48.
13. Benson AE, Lo JO, Achebe MO, Aslan JS, Auerbach M, Bannow BTS, m.fl. Management of iron deficiency in children, adults, and pregnant individuals: evidence-based and expert consensus recommendations. Lancet Haematol. maj 2025;12(5):e376–88.
14. Auerbach M, DeLoughery TG, Tirnauer JS. Iron Deficiency in Adults: A Review. JAMA. 27 maj 2025;333(20):1813–23.
15. Anemi, järnbrist [Internet]. [citerad 03 juli 2025]. Tillgänglig vid: https://www.internetmedicin.se/hematologi/anemi-jarnbrist
16. Anemi [Internet]. [citerad 03 juli 2025]. Tillgänglig vid: https://klokalistan.se/terapiomrade/anemi.html