Vad är skillnaden i biotillgänglighet mellan olika magnesiumsalter?

Fråga: Vad är skillnaden i biotillgänglighet mellan olika magnesiumsalter? Är det motiverat att använda svårframställt extemporetillverkat magnesiumklorid istället för godkända preparat till patient med Gitelmans syndrom? Barn med Gitelman syndrom står på substitution med magnesiumklorid kapslar som extemporetillverkas av APL. Dosen är 150 mg + 100 mg + 100 mg + 150 mg. Dessa kapslar går bara att tillverka vintertid när det är kallt och torrt och det är svårigheter att få fram dom. I litteraturen står att man bör ge magnesiumklorid därför att biotillgängligheten är bäst och den ger minst biverkningar men kan det gå lika bra med något av de tillgängliga godkända preparaten?

Svar: Sammanfattning
Vi har inte återfunnit några studier som jämför biotillgängligheten för magnesiumklorid, varken i extemporetillverkade kapslar eller i någon godkänd läkemedelsform, med något preparat som finns registrerat i Sverige.

Det har gjorts ett fåtal studier som utvärderat biotillgängligheten för olika läkemedel med magnesium, och saltformen är en viktig faktor men troligen inte den enda avgörande då även beredningsform sannolikt påverkar löslighet och upptag. En djurstudie har visat adekvat upptag från berikad mat av samtliga testade magnesiumsalter med viss fördel för organiska salter. I amerikanska källor tycks magnesiumpreparaten som just nu anses ha bäst biotillgänglighet och ge minst biverkningar vara av slow-release-typ med magnesiumklorid eller magnesiumlaktat. Denna läkemedelsform finns inte tillgänglig i Sverige och ej heller vad vi funnit på licens. Vi har inte hittat några studier som jämför dessa depåpreparat mot de i Sverige godkända.

Magnesiumcitrat har i några humana studier jämförts med magnesiumoxid (som generellt anses ha sämst upptag) och funnits ha bättre relativ biotillgänglighet. Magnesiumhydroxid har visats ha en biotillgänglighet på ca 15 % vid oral administrering av en stor singeldos till friska frivilliga. Magnesiumlaktat (i depåtablett) har visats ha en biotillgänglighet på 15-20 % vid singeldos till friska frivilliga och var i depåform jämförbart med magnesiumklorid i depåform.

Sammanfattningsvis finns det väldigt lite data om skillnader i upptag och än mindre om den kliniska signifikansen av eventuella skillnader varför det är svårt rekommendera ett magnesiumpreparat framför något annat. Den begränsande biverkningen är ofta diarré av icke absorberat magnesium, en biverkning som är lätt att utvärdera. Vi har inte hittat stöd för att de i aktuellt fall tidigare använda extemporekapslarna skulle vara påtagligt bättre än godkända preparat, varför behandling med något av de godkända preparaten borde kunna prövas. Praktiska avvägningar och val av läkemedelsform (oral lösning, tuggtablett, vanlig tablett) kan avgöra vilket preparat man väljer att testa. Fördelning av dosen vid flera doseringstillfällen per dygn så som gjorts tidigare torde vara fördelaktigt för upptag och biverkningsprofil.

Utredning
Peroralt magnesium finns tillgängligt som olika läkemedel med olika saltformer, och alla har begränsad biotillgänglighet och doseringen begränsas ofta av diarré, som är en lokal effekt av icke-absorberat magnesium (1). Upptaget av magnesium är reglerat och beror på den fysiologiska magnesiumstatusen (2).

Tillgängliga i Sverige godkända magnesiumpreparat och deras angivna biotillgänglighet enligt produktresuméerna summeras i nedanstående tabell (2-5). Magnesiumoxid används i många kosttillskott med magnesium men finns inte i några godkända preparat.

Preparat	Mängd magnesium	Saltform	Angiven biotillgänglighet
Magnesium Meda tuggtablett	120 mg	laktatdihydrat (110 mg) citrat (10 mg)	10-30 %
Emgesan tablett/Magnesium EQL Pharma	250 mg	hydroxid	Dietärt magnesium absorberas till 40 %, mycket variabelt upptag. Magnesiumhydroxid ca 15 %
Magnesium Diasporal granulat till oral lösning	300 mg	citrat	Anger ingen biotillgänglighet men skriver att magnesium absorberas långsamt och ofullständigt

Internationella rekommendationer
Som frågeställaren har konstaterat anges i en genomgång av Gitelman syndrom att de rekommenderar magnesiumklorid för dess bättre biotillgänglighet. De skriver också att magnesiumklorid, magnesiumlaktat och magnesiumaspartat har bättre biotillgänglighet än magnesiumoxid och magnesiumsulfat (6). Vi noterar att denna översikt inte nämner några av de läkemedelsformer som huvudsakligen finns tillgängliga i Sverige. I en generell översiktsartikel om magnesiumbehandling har man gjort en litteraturgenomgång och sammanställt en tabell över olika magnesiumläkemedel. Där anges magnesiumklorid ha ”good” biotillgänglighet och ”high” löslighet; magnesiumcitrat ha ”good” biotillgänglighet och ”very good” löslighet och magnesium-L-laktat i depottablett ha ”excellent” på båda dessa parametrar. Magnesiumhydroxid anges vara nära olöslig utan uppgift om biotillgänglighet. Magnesiumoxid har den sämsta biotillgängligheten. Denna tabell grundar sig dock på enstaka studier för olika preparat och olika beredningsformer så är inte nödvändigtvis överförbar på svenska tillgängliga produkter (7).

I den amerikanska kunskapsdatabasen UpToDate skriver man att magnesium-läkemedel med fördröjt upptag är att föredra för att långsamt upptag innebär minimerad njurutsöndring. I USA finns ett antal olika läkemedel som är depåberedningar av magnesiumklorid eller magnesiumlaktat. De anges möjliggöra behandling med lägre doser och ge mindre diarré. Man skriver också att alternativet om depåpreparat inte är tillgängliga är magnesiumoxid som dock har mer biverkningar (1). Tillgången på olika läkemedel med magnesium skiljer sig påtagligt mellan olika länder och därför är det svårt att översätta amerikanska rekommendationer till svenska förhållanden.

Olika magnesiumsalters absorption
En studie på råttor har jämfört upptag av olika magnesiumsalter (oxid, klorid, sulfat, karbonat, acetat, pidolat, citrat, glukonat eller aspartat) tillsatta till fodret råttor där man inducerat magnesiumbrist. Man konkluderar att samtliga saltformer återställde magnesiumbalansen i blod och plasma lika effektivt. Upptaget var adekvat (över 35 %) för samtliga saltformer men upptaget för de organiska salterna (där citrat och laktat ingår) var något högre än de inorganiska. Bäst absorption hade magnesiumglukonat. De saltformer som hade högre absorption gav också högre utsöndring i urinen, vilket reflekterar regleringen av magnesiumnivåer (8).

Magnesiumcitrat
Magnesiumcitrat, som ingår i Magnesium Diasporal och till liten del i Magnesium Meda har jämförts med magnesiumoxid i en studie i 46 friska frivilliga. Man visade att magnesiumcitrat hade bättre upptag (mätt som ökad urinutsöndring av magnesium) än magnesiumoxid, vars effekt inte var skild från placebo (9). Även en studie som undersökt löslighet in vitro och upptag in vivo konkluderar att magnesiumcitrat var mer lösligt och hade bättre biotillgänglighet än magnesiumoxid (10). Studierna anger inte ett absolut värde för biotillgängligheten då de inte jämfört med intravenös administrering.

Magnesiumhydroxid
En farmakokinetisk studie har utvärderat en singeldos på 1080 mg magnesium som hydroxid i jämförelse med intravenös administrering av magnesiumsulfat i tio friska frivilliga män. Man uppmätte en biotillgänglighet på 15 % baserat på plasmakoncentration (11). Vilken biotillgänglighet man får av detta preparat vid mer normal dosering med utspridda låga doser till patient med nedsatta magnesiumvärden är svårt att bedöma.

Magnesiumlaktat
En farmakokinetisk studie har mätt biotillgängligheten från en singeldos depåtablett 500 mg magnesiumlaktat i friska frivilliga och anger en absolut biotillgänglighet baserad på plasmakoncentration på 20 % vid intag på fastande mage och 12,5 % tillsammans med mat (12). Vilken biotillgänglighet man får av detta preparat vid direktfrisättande formulering med utspridda doser över dygnet till patient med nedsatta magnesiumvärden är svårt att bedöma. En studie i 16 friska frivilliga jämförde upptaget av magnesiumoxid, magnesiumklorid (Slow-Mag, depåtablett), magnesiumlaktat (Mag-tab depåtablett) och magnesiumaspartat, mätt som ökad utsöndring av magnesium i urinen. Klorid, laktat och aspartat hade likvärdiga resultat medan oxid hade lägre upptag (13).

Referenser:

1. Yu A. Evaluation and treatment of hypomagnesemia. UpToDate [Internet]. 2019.
2. Magnesium Meda. SPC [Internet]. Läkemedelsverket. [hämtat 2019-02-18]. Tillgänglig: http://www.fass.se.
3. Emgesan (magnesiumhydroxid). SPC [Internet]. Läkemedelsverket. [hämtat 2019-02-18]. Tillgänglig: http://www.fass.se.
4. Magnesium Diasporal. SPC [Internet]. Läkemedelsverket. [hämtat 2019-02-18]. Tillgänglig: https://lakemedelsverket.se/LMF/Lakemedelsinformation/?nplid=20120809000019&type=product.
5. Magnesium EQL Pharma (magnesiumhydroxid). SPC [Internet]. Läkemedelsverket. [hämtat 2019-02-18]. Tillgänglig: http://www.fass.se.
6. Knoers NVAM, Levtchenko EN. Gitelman syndrome. Orphanet journal of rare diseases. 2008;3:22-.
7. Ranade VV, Somberg JC. Bioavailability and pharmacokinetics of magnesium after administration of magnesium salts to humans. American journal of therapeutics. 2001;8(5):345-57.
8. Coudray C, Rambeau M, Feillet-Coudray C, Gueux E, Tressol JC, Mazur A, et al. Study of magnesium bioavailability from ten organic and inorganic Mg salts in Mg-depleted rats using a stable isotope approach. Magnesium research. 2005;18(4):215-23.
9. Walker AF, Marakis G, Christie S, Byng M. Mg citrate found more bioavailable than other Mg preparations in a randomised, double-blind study. Magnesium research. 2003;16(3):183-91.
10. Lindberg JS, Zobitz MM, Poindexter JR, Pak CY. Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide [endast abstract]. Journal of the American College of Nutrition. 1990;9(1):48-55.
11. Dolberg MK, Nielsen LP, Dahl R. Pharmacokinetic Profile of Oral Magnesium Hydroxide. Basic & clinical pharmacology & toxicology. 2017;120(3):264-9.
12. Dogterom P, Fu C, Legg T, Chiou YJ, Brandon S. The absolute bioavailability and the effect of food on a new magnesium lactate dihydrate extended-release caplet in healthy subjects. Drug development and industrial pharmacy. 2018;44(9):1481-7.
13. Firoz M, Graber M. Bioavailability of US commercial magnesium preparations. Magnesium research. 2001;14(4):257-62.