Vad finns för skillnader mellan olika retinoider avseende biverkningar på muskuloskeletala systemet samt retledningssystemet i hjärtat?

Fråga: Patient behandlas med isotretionin på annan indikation än akne och man överväger att byta till en annan retinoid för bättre effekt men undrar över biverkningar, specifikt muskelbiverkningar och biverkningar på hjärtats retledningssystem.

Svar:
Retionider kan delas in i tre grupper:
- Första generationen: ickearomatiserade retinoider - alitretionin, isotretionin
- Andra generationen: monoaromatiska retinoider – acitretin, etretinat
- Tredje generationen: polyaromatiska retionider – bexaroten, tazaroten.
De olika substanserna aktiverar subgrupper av retionidreceptorn i olika utsträckning och är godkända på olika indikationer och uppvisar något olika effekter. Biverkningsfrekvenser kan också skilja mellan olika substanser, men den övergripande biverkningsprofilen är liknande, och muskuloskeletala biverkningar omnämns som en klasseffekt i översiktsartiklar (1–4). Vid sökning har vi inte hittat några studier som jämför de olika retinoiderna vad gäller muskuloskeletala biverkningar eller hjärtpåverkan.

Vi har tidigare utrett frågan om isotretionin kan påverka hjärtats retledningssystem och fann då ett antal fallrapporter som rapporterade supraventrikulära takykardier och högergrenblock under behandling med isotretionin hos tidigare hjärtfriska unga patienter (5). Vi har nu gjort motsvarande sökningar för de övriga föreslagna retionoiderna.

Alitretionin
Vi inte hittat några publicerade fallrapporter rörande hjärtbiverkningar för alitretionin, och effekter på hjärtats retledningssystem omnämns inte i alitretionins produktresumé (6). Artralgi och myalgi anges som vanliga biverkningar (1/10 till 1/100 patienter) (6,7).

Bexaroten
I preparatets svenska produktresumé omnämns takykardi som en mindre vanlig biverkning (förekommer hos mellan 1/100 och 1/1000 patienter) (8). I den internationella läkemedelsdatabasen Lexicomp omnämns takykardi, angina pectoris, hjärtsvikt, synkope samt bröstsmärta som biverkningar som förekommer i mellan 1/10 och 1/100 av patienter (9). Vi inte hittat några publicerade fallrapporter rörande hjärtbiverkningar för bexaroten. Skelettsmärta, artralgi och myalgi anges som vanliga biverkningar (1/10 till 1/100 patienter) i produktresumén (8).

Acitretin
Inga biverkningar på hjärtats retledningssystem omnämns i preparatets produktresumé (10,11). Vi har inte hittat några publicerade fallrapporter rörande hjärtbiverkningar av acitretin. Artralgi och myalgi anges som vanliga biverkningar (1/10 till 1/100 patienter) i produktresumén (10). En översiktsartikel från 2010 som sammanställt evidens kring neuromuskulära biverkningar för isotretinoin och acitretin konstaterar att dessa biverkningar är dåligt uppmärksammade i litteraturen men framställer utifrån delvis anekdotiska evidens att frekvensen muskel- och CNS-biverkningar sannolikt är vanligare förekommande vid behandling med isotretinoin än acitretin men att perifera neuropatier kan vara vanligare vid behandling med acitretin (12).

Diskussion
För samtliga retinoider finns artralgi och myalgi angivna som vanliga biverkningar, och i tillgänglig översiktslitteratur omnämns det som en klasseffekt (1–4). Utifrån huvudsakligen anekdotiska evidens föreslår en översiktsartikel i ämnet att acitretin möjligen uppvisar lägre frekvens muskulära biverkningar än isotretinoin. Vi bedömer dock att det inte finns starkt stöd i litteraturen för att rekommendera en retinoid över en annan i det här avseendet, utan man får utvärdera effekt och biverkningar kliniskt.

Att det finns ett antal publicerade fallrapporter som beskriver effekter på hjärtats retledningssystem för isotretionin men inga för övriga retinoider behöver inte betyda att det föreligger en faktisk skillnad i risk för den här typen av biverkningar. Detta då preparaten används i olika utsträckning, vid olika indikationer och för olika patientgrupper. Bexaroten uppvisar ett något annorlunda biverkningsspektrum än övriga retinoider, med bland annat ökad frekvens hyperlipidemi (enligt produktresumén hos 70 procent av patienterna) och hypotyreos (30 procent) (1,2,8). Det finns även en del biverkningar på hjärtats retledningssystem rapporterade för bexaroten, som möjligen skulle kunna göra just denna retinoid till ett mindre attraktivt val i aktuellt fall.

1. Beckenbach L, Baron JM, Merk HF, Löffler H, Amann PM. Retinoid treatment of skin diseases. Eur J Dermatol EJD. oktober 2015;25(5):384–91.
2. Khalil S, Bardawil T, Stephan C, Darwiche N, Abbas O, Kibbi AG, m.fl. Retinoids: a journey from the molecular structures and mechanisms of action to clinical uses in dermatology and adverse effects. J Dermatol Treat. 17 november 2017;28(8):684–96.
3. Oral retinoids | DermNet NZ [Internet]. [citerad 09 februari 2021]. Tillgänglig vid: https://dermnetnz.org/topics/oral-retinoids/
4. Kaplan G, Haettich B. Rheumatological symptoms due to retinoids. Baillières Clin Rheumatol. april 1991;5(1):77–97.
6. Alitretinoin Orifarm SPC [Internet]. [citerad 08 februari 2021]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20190301000091
7. Alitretinoin (United States: Not available) (systemic): Drug information - UpToDate [Internet]. [citerad 05 februari 2021]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com/
8. Targretin (bexaroten) SPC [Internet]. [citerad 05 februari 2021]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20010329000012
9. Bexarotene (systemic): Drug information - UpToDate [Internet]. [citerad 05 februari 2021]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com/contents/bexarotene-systemic-drug-information
10. Neotigason® (acitretin) SPC [Internet]. [citerad 05 februari 2021]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19950618000016
11. Acitretin: Drug information - UpToDate [Internet]. [citerad 05 februari 2021]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com/contents/acitretin-drug-information
12. Chroni E, Monastirli A, Tsambaos D. Neuromuscular Adverse Effects Associated with Systemic Retinoid Dermatotherapy. Drug Saf. 01 januari 2010;33(1):25–34.