Vad kan vara förklaringen till att Pamorelin (triptorelin) haft kortare effektduration vid kastrationsbehandling än förväntat?

Fråga: Patient med prostatacancer beskrivs med prematurt upphörd triptorelineffekt vid sexmånadersbesöket.

Svar:
Depoteffekten i Pamorelin skapas genom att koppla triptorelin, en peptid, till en biologisk nedbrytbar polymer; förbindelsen bildar mikrogranula, som injiceras i form av en suspension (1,2). Efter injektionen minskar testosteronnivåerna inom två till fyra veckor, en effekt som i regel är reversibel efter avslutad behandling (1). Beredningen med 22,5 mg triptorelin har utvecklats för att ge en kontinuerlig frisättning av triptorelin och supprimerad testosteronbildning under minst 6 månader. De två andra produkterna, med doser på 3,75 mg och 11,25 mg, är avsedda att säkerställa 1 respektive 3 månaders effektduration (1).

Produktresumén för triptorelin refererar till en fas-3-studie (2), där 115 patienter behandlades med två doser av intramuskulär triptorelin. Hos 107 av dessa upprätthölls låga nivåer av testosteron (under 1,7 nmol/l) från andra till och med tolfte månaden efter injektionen (2). Hos fem utav de åtta resterande patienterna sågs enbart en ökning testosteron, utan påverkan av PSA, och utfallen hos tre patienter klassades i rapporten som tydliga behandlingsmisslyckanden: Hos en av dessa, en patient med en BMI över 40, kunde inte testosteronnivåerna sänkas under kastrationsgränsen (Detta lyckades dock med en andra injektion.). Den andra uppvisade serumtestosteronnivå över kastrationströskeln (5,2 nmol/l), och hos en tredje patient hade effekten släppt först vid återbesöket månad tolv; vid den tidpunkten var hans serumtestosteronvärde 42,1 nmol/l.

Utifrån dessa data förefaller det sannolikt att en terapisvikt efter 6 månader vid användning av 22,5-mg-dosen är ett resultat av någon annan faktor än naturlig variabilitet mellan patienterna. Oavsett föreslår tillverkaren av Pamorelin att behandlingseffekten bedöms genom uppföljning av testosteron och PSA (1).

Vi har diskuterat följande tänkbara orsaker till den förkortade effektdurationen av triptorelin hos den aktuella patienten:

1) Då vi inte har kännedom om patientens nivåer av LH och FSH efter injektionen är det inte säkerställt att den observerade effektförlusten orsakades av en tappad suppression av hypofysen. Det innebär bland annat att man kan fundera över möjligheten att patienten av någon anledning använt testosteronpreparat.

2) Det finns en teoretisk – givetvis spekulativ – möjlighet att en oavsiktlig intravasal injektion kan ha lett till att en del av triptorelindosen hamnade i cirkulationen och på så vis förlorades genom snabb systemisk elimination. Den delen som ändå deponerats i muskeln skulle i så fall kunna ha tömts i förtid, med effektförlust som följd.

3) En oavsiktlig subkutan injektion är i sig mer sannolik än 2) men verkar vara en mindre trolig orsak till effekttappet i det aktuella fallet, då hastigheten av frisättningen av triptorelin inte nödvändigtvis påverkas väsentligt om det deponeras subkutant, även om produktresumén för Pamorelin avråder från subkutan administrering. Vi hittade en studie som undersökte effekten av en 3-månaders/11,25-mg-depåberedning av triptorelin efter subkutan injektion (på grund av samtidig behandling med antikoagulantia) (3). Studien inkluderade 126 patienter, varav 123 nådde kastrationsvärden av S-testosteron (under 1,7 nmol/l) vid kontroll efter 4 veckor. 115 av 119 patienter med S-testosteron under 1,7 nmol/l efter 4 veckor hade lika låga värden även efter 26 veckor.

4) Eftersom det saknas dokumentation av hur Pamorelin förvarades före och efter spädningen, speciellt hur länge och i vilken miljö, kan man heller inte utesluta att delar av triptorelin brutits ner före injektionen och att patienten på så vis fick en mindre intramuskulär depå, som sedan tömdes i förtid. Risken för nedbrytning förefaller speciellt stor vid för lång eller för varm förvaring efter spädningen, varför omedelbar administration rekommenderas av tillverkaren (1,4).

5) Vi sökte i ett flertal informationssajter efter möjliga interaktioner mellan triptorelin och patientens andra läkemedel men hittade inga uppgifter som skulle kunna tyda på en snabbare nedbrytning (5–8).

För att få en klarare bild av vad som kan ha orsakat effekttappet vid den tidigare triptorelinbehandlingen av aktuell patient skulle man kunna utöka behandlingsmonitoreringen med extraprover av LH, FSH, testosteron och PSA.

1. Pamorelin (triptorelin). SPC Läkemedelsverket [Internet]. 16 december 2021 [citerad 25 maj 2022]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
2. Lundström EA, Rencken RK, van Wyk JH, Coetzee LJE, Bahlmann JCM, Reif S, m.fl. Triptorelin 6-month formulation in the management of patients with locally advanced and metastatic prostate cancer: an open-label, non-comparative, multicentre, phase III study. Clin Drug Investig. 2009;29(12):757–65.
3. Lebret T, Rouanne M, Hublarov O, Jinga V, Petkova L, Kotsev R, m.fl. Efficacy of triptorelin pamoate 11.25 mg administered subcutaneously for achieving medical castration levels of testosterone in patients with locally advanced or metastatic prostate cancer. Ther Adv Urol. juni 2015;7(3):125–34.
4. 022437Orig1s000chemr.pdf [Internet]. [citerad 31 maj 2022]. Tillgänglig vid: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022437Orig1s000chemr.pdf
5. Janusmed interaktioner [Internet]. [citerad 30 maj 2022]. Tillgänglig vid: https://janusmed.sll.se
6. Baxter K, redaktör. Stockley’s Drug Interactions [Internet]. London: Pharmaceutical Press; [citerad 30 maj 2022]. Tillgänglig vid: http://www.medicinescomplete.com/
7. MICROMEDEX® Healthcare Series [Internet]. Greenwood Village, Colorado: Truven Health Analytics; Uppdateras periodiskt [citerad 30 maj 2022]. Tillgänglig vid: http://www.micromedexsolutions.com/
8. Lexicomp® Drug Interactions [Internet]. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc; [citerad 30 maj 2022]. Tillgänglig vid: http://www.uptodate.com/drug-interactions/