Påverkan av upptag och effekt av läkemedel hos gastric bypass-opererade

Fråga: Kvinna som opererats med gastric bypass för >10 år sedan och i övrigt har patienten kardiovaskulära och muskuloskeletala sjukdomar med smärtproblematik samt depression. Patienten behandlas bland annat med duloxetin och escitalopram. På grund av misstänkt bristande upptag har man gjort flertalet dosförändringar och koncentrationsmätningar av escitalopram. Ökningar och uppdelning av dos har lett till bättre men inte fullgod antidepressiv effekt. Vid samtliga koncentrationsmätningar har escitalopram legat lågt medan metaboliten desmetylcitalopram legat förhållandevis högt. Vilka orsaker finns till sämre upptagningsförmåga och därmed effekt av per orala läkemedel hos gastric bypass-opererade patienter? Kan låga koncentrationer av escitalopram förklaras av detta? Kan det vara en fördel om patienten tar flytande medicin istället för tabletter/kapslar?

Sammanfattning: Det finns ett antal olika möjliga mekanismer som skulle kunna leda till nedsatt upptag av läkemedel efter gastric bypass. Teoretiskt skulle man eventuellt kunna förbättra upptaget genom en att använda oral lösning istället för tablett.

Effekten av gastric bypass på olika läkemedel är sparsamt studerat. Publicerade studier, med relativt få deltagare och begränsad uppföljningstid, tyder på postoperativt minskade koncentrationer av escitalopram, vilket kan orsakas av minskat upptag, men att koncentrationerna med tiden närmar sig den nivå som förelegat preoperativt. Det finns dessutom en stor individuell variation i påverkan på upptag/koncentrationer. Det kan inte uteslutas att GBP orsakar försämrat upptag av escitalopram hos den aktuella patienten men även andra orsaker till låga, uppmätta koncentrationer skulle kunna föreligga.

Svar: Att upptaget (och därmed koncentration och effekt) av läkemedel kan påverkas efter gastric bypass (GBP) är etablerat (1). Läkemedel med olika egenskaper påverkas på olika sätt och det finns en betydande individuell variation samt förändringar över tid (2). I en review från 2020 konstateras att det vetenskapliga underlaget för hur GBP påverkar läkemedel är bristfälligt. Evidens finns för att GBP påverkar läkemedelsupptag men motstridiga resultat finns om effekten av olika läkemedel är ökade (t.ex. genom minskad första passage-metabolism) eller minskade (t.ex. genom försämrat upptag) (3).

Exempel på mekanismer som kan tänkas minska absorptionen av läkemedel efter GBP (1–3):

• Långsammare tömning av magsäcken vilket kan ge långsammare absorptionshastighet. Även snabbare tömning har beskrivits vilket kan ge högre absorptionshastighet och initial exponering, men kan samtidigt minska lösningstiden vilket kan minska upptaget.


• Påverkat pH i magsäcken vilket kan ändra lösning och jonisering av läkemedel.


• Senare kontakt med gallsalter vilket kan påverka upptaget av lipofila läkemedel.


• Minskad absorptionsyta i tunntarmen


• Förkortad passagetid vilket förväntas minska absorptionen av framförallt svårlösliga läkemedel och läkemedel med modifierad frisättning.

Escitalopram absorberas snabbt och når maxkoncentration i blodet 1,5-4,5 h efter oralt intag. Utifrån dess normalt snabba absorption kan minskat pH i magsäcken och minskad absorptionsyta i tunntarmen tänkas påverka dess upptag (4). Genom att använda beredningsformer där läkemedlet redan är uppslammat (oral suspension) eller i lösning (oral lösning), kan man teoretiskt undgå potentiell påverkan av försämrad löslighet (2) men studier som jämfört escitalopram i oral lösning och vanlig tablett vid GBP har inte hittats. Det är därför oklart i vilken omfattning det kan påverka absorptionen i det aktuella fallet.

Tre studier som longitudinellt undersökt escitalopram efter GBP har identifierats (4–6) varav två presenteras här (den tredje har endast resultat för en deltagare med escitalopram). I en studie (n=4) sågs en minskning av escitalopramkoncentrationer mellan 22 till >71% preoperativt jämfört med 6 veckor efter GBP (4). I den senaste och största studien (n=85 varav 17 med citalopram/escitalopram) sågs en statistiskt signifikant minskning av medianen på 19% mellan dosjusterade dalkoncentrationer av escitalopram/citalopram preoperativt och sista provtagningen efter (i genomsnitt ca 1 år) GBP, dock med betydande spridning mellan deltagare. I studien sågs även, vilket också setts tidigare (6), att koncentrationen av de flesta läkemedel (inklusive escitalopram) går tillbaka mot preoperativa nivåer ju längre tid efter operationen som går. Detta skulle t.ex. kunna bero på en adaptation i kvarvarande tarmslemhinna som ökar absorptionsförmågan (5).

Även för andra läkemedel, inklusive SSRI och duloxetin, har påverkan av koncentrationer efter GBP uppmärksammats. T.ex. sågs i en av ovanstående studier en postoperativ minskning av duloxetinkoncentrationer med 35% (5).

De fåtal studier som finns kring effekt av GBP på escitalopram, och SSRI generellt, har alla en begränsad uppföljningstid på max cirka 1 år postoperativt. Därav finns en osäkerhet i att använda dessa resultat för att uttala sig om längre tidsaspekter, t.ex. i det aktuella patientfallet där det gått >10 år sedan operationen.

Utöver försämrat upptag efter GBP kan även andra möjliga farmakologiska orsaker finnas till låg koncentration escitalopram och relativt hög koncentration av metaboliten desmetylescitalopram. Escitalopram metaboliseras via framförallt enzymet CYP2C19 till desmetylcitalopram som sedan i sin tur metaboliseras till didesmetylcitalopram via CYP2D6 (7). Det finns genetiska varianter som gör att vissa personer har ökad aktivitet (s.k. ultrasnabba metaboliserare) i CYP2C19 vilket leder till låga koncentrationer av escitalopram och relativt sett höga koncentrationer av desmetylcitalopram. Analys för CYP2C19 kan övervägas för att utreda detta och görs på Karolinska universitetslaboratoriet. Här ska dock tilläggas att patienten vid sista provtagningen med 30 mg escitalopram faktiskt befann sig över den 10:e percentilen för escitalopramkoncentrationer (8) samt att patientens duloxetinbehandling, genom CYP2D6-hämning, skulle kunna förklara den relativt sett höga koncentrationen desmetylcitalopram.

Intag av vissa läkemedel (dock inga patienten står på) och naturpreparat (t.ex. johannesört) är inducerare av CYP2C19 och kan således ge liknande påverkan på escitalopram som hos ultrasnabba metaboliserare varför användning av sådana preparat bör uteslutas.
Eftersom senaste koncentrationsmätning av escitalopram gjordes för snart 6 månader sedan och att ingen koncentrationsmätning gjorts på nuvarande dosering rekommenderas att överväga ny sådan. Även duloxetin är möjligt att koncentrationsmäta, men inte på US Linköping, om önskemål finns om detta framöver ta kontakt med Klinisk farmakologi.

Referenser:

1. Coughlin JW, Steffen KJ, Sockalingam S, Mitchell JE. Psychotropic Medications in Metabolic and Bariatric Surgery: Research Updates and Clinical Considerations. Curr Psychiatry Rep. januari 2022;24(1):89–98.
2. Följ upp läkemedel efter fetmakirurgi [Internet]. [citerad 17 januari 2023]. Tillgänglig vid: https://janusinfo.se/nyheter/tidningenevidens/nr32020temaontimagen/3/foljupplakemedelefterfetmakirurgi.5.79d525b174de513783aaf20.html
3. McLachlan LA, Chaar BB, Um IS. Pharmacokinetic changes post-bariatric surgery: A scoping review. Obes Rev Off J Int Assoc Study Obes. maj 2020;21(5):e12988.
4. Marzinke MA, Petrides AK, Steele K, Schweitzer MA, Magnuson TH, Reinblatt SP, m.fl. Decreased Escitalopram Concentrations Post-Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery. Ther Drug Monit. juni 2015;37(3):408–12.
5. Wallerstedt SM, Nylén K, Axelsson MAB. Serum concentrations of antidepressants, antipsychotics, and antiepileptics over the bariatric surgery procedure. Eur J Clin Pharmacol. december 2021;77(12):1875–85.
6. Hamad GG, Helsel JC, Perel JM, Kozak GM, McShea MC, Hughes C, m.fl. The Effect of Gastric Bypass on the Pharmacokinetics of Serotonin Reuptake Inhibitors. Am J Psychiatry. mars 2012;169(3):256–63.
7. PharmGKB [Internet]. PharmGKB. [citerad 29 december 2022]. Tillgänglig vid: https://www.pharmgkb.org/
8. Reis M, Aamo T, Spigset O, Ahlner J. Serum concentrations of antidepressant drugs in a naturalistic setting: compilation based on a large therapeutic drug monitoring database. Ther Drug Monit. februari 2009;31(1):42–56.