Påverkar bisfosfonater frakturläkningen negativt? Tid till nyinsättning/behandlingsuppehåll?

Fråga: Bör man vänta (ha ett tidsspann) efter fraktur innan nyinsättning av bisfosfonat (till bisfosfonat-naiva patienter) på grund av frakturläkning? Bör man göra ett behandlingsuppehåll i samband med frakturläkning om en bisfosfonat-behandlad patient får en fraktur? Frågeställaren undrar om det har kommit några nya studier eller nya rön sedan Läkemedelsverkets rekommendation från år 2020.

Sammanfattning: Läkemedelsverket rekommenderar zoledronsyrainfusion tidigast två veckor efter kirurgisk frakturbehandling. Perorala bisfosfonater anses inte ha någon statistiskt eller kliniskt säkrad negativ inverkan på frakturläkning vid omedelbart insättande av behandling efter frakturtillfället. Nyare studier kring bisfosfonaters påverkan på frakturläkning än de som förekommer i referenslistan till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation kan inte påvisa försämrad frakturläkning vid tidigt insättande jämfört med sent insättande (>3 månader) och bekräftar vikten av nyinsättning av bisfosfonater i tidig fas (2 veckor – 3 månader) efter frakturen i enlighet med Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation. Inga nyare studier har identifierats som stöd eller som skulle tala emot att göra behandlingsuppehåll hos patienter som får en typisk fraktur under pågående bisfosfonatbehandling. Behandlingsavslut rekommenderas till patienter som utvecklar atypiska femurfrakturer under pågående bisfosfonatbehandling.

KONSULTERADE KÄLLOR
PubMed, UpToDate, Cochrane Library

Svar: Studier indikerar att det kan finnas små, statistiskt insignifikanta skillnader i kliniskt utfall när man jämför insättande av bisfosfonater i tidig (<3 månader) eller sen (>3 månader) fas efter en fraktur, som möjligen kan tyda på en tendens till sämre klinisk frakturläkning vid tidigt insättande av bisfosfonater. Dock kan vi inte uttala oss om den kliniska relevansen av denna observation. I alla fall jämfört med teriparatidbehandling visade objektiva histologiska benundersökningar i en experimentell studie bland postmenopausala kvinnor att bildning av nya benstrukturer i både endokortikal och spongiös benvävnad var sämre för bisfosfonat-behandlade patienter vid 3, 6 och 24 månaders uppföljning (1). Studien inkluderade dock inte en placebogrupp av etiska skäl.

Enligt Läkemedelsverkets bakgrundsdokumentation från år 2020 (2) finns inget akut behov av att administrera antiresorptiva läkemedel direkt efter en fraktur, dock kan chansen för god compliance vara större vid insättning av behandling i direkt anslutning till sjukhusvistelsen. Bisfosfonater har associerats med långsammare frakturläkning i djurmodeller, men relativt få studier är genomförda på människor och typen av effektmått har även varierat mellan studierna. Zoledronsyra ackumuleras snabbt i osteocyterna just i frakturområdet, vilket kan medföra att substansen i mindre utsträckning kan fördelas till övriga delar av skelettet. Teoretiskt skulle detta kunna resultera i en försämrad osteoporos-förebyggande effekt och eventuellt även försämrad frakturläkning genom hämning av remodelleringsprocesser där osteoklaster spelar en central roll. Läkemedelsverket rekommenderar att zoledronsyra-infusion ges tidigast två veckor efter kirurgiskt åtgärdad fraktur hos patienter som nyligen drabbats av en höft- eller lågenergifraktur. Perorala bisfosfonater anses däremot inte ha någon negativ inverkan på frakturläkning och tidigt insättande tycks därför inte orsaka en försämrad läkningsprocess (2,3).

Det finns otillräckligt med evidens för att kunna uttala sig om huruvida frakturläkningsprocessen påverkas hos patienter som redan är under pågående behandling med bisfosfonater i samband med uppkomst av fraktur, och hur dessa ska handläggas (2). Tillfälligt behandlingsuppehåll rekommenderas ändå till de patienter som får en fraktur under pågående behandling med antiresorptiva läkemedel, enligt Läkemedelsverkets bakgrundsdokumentation. Inget behandlingsuppehåll rekommenderas dock vid uppkomst av typiska fragilitetsfrakturer hos postmenopausala kvinnor som haft bisfosfonatbehandling <5 år, enligt det amerikanska beslutstödet UpToDate, vars information bygger på en litteratursammanställning som senast uppdaterades i juli år 2021 (4).

Behandlingsavslut rekommenderas enligt UpToDate till patienter som utvecklar atypiska femurfrakturer under pågående bisfosfonat-behandling då en fördröjd läkningsprocess tidigare observerats hos denna patientgrupp, alltså i princip samma rekommendation som i Läkemedelsverkets bakgrundsdokumentation från år 2020 (2,4).

Omfattande litteratursökning har genomförts med syftet att hitta nyare studier än de som Läkemedelsverkets rekommendationer bygger på, angående bisfosfonaters påverkan på frakturläkning. Relevanta artiklar presenteras i punktform nedan. Artiklar som studerat bisfosfonaters påverkan på frakturläkning in vitro eller i djurmodeller exkluderades. I flera studier har bisfosfonat-behandlingen påbörjats mellan 2 veckor – 3 månader efter frakturuppkomsten, vilket i studierna definierats som insättande ”i tidig fas”. Nyare studier kring bisfosfonaters påverkan på frakturläkning än de som förekommer i referenslistan till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation kan inte påvisa försämrad frakturläkning och betonar vikten av nyinsättning av bisfosfonater i tidig fas (2 veckor – 3 månader) efter frakturen, i enlighet med Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation. Inga nyare studier har identifierats som stöd eller som skulle tala emot att göra behandlingsuppehåll hos patienter som får en fraktur under pågående bisfosfonat-behandling, utom hos patienter med atypisk femurfraktur.

Möjliga orsaker till att just 14 dagar valdes som gräns för insättande av zoledronsyra
Varför just en gräns på 14 dagar valdes är svårt att förstå utifrån frakturläkningens fysiologi. Utifrån tillgängliga källor kan dock rädslan för hypokalcemi bland annat hos patienter med latent D-vitaminbrist i samband med överhydrering vid initial frakturhandläggning samt influensaliknande symtom vid intravenös tillförsel av zoledronsyra vara de huvudsakliga bakomliggande motiven bakom rekommendationen (3).

Kliniska studier
• Jalan et al. Intravenous bisphosphonate therapy does not delay fracture healing in inter-trochanteric femur fractures – A randomised controlled study (5). Publicerad år 2021.

• Wu et al. Timing of Bisphosphonate (Alendronate) Initiation after Surgery for Fragility Fracture: A Population-Based Cohort Study (6). Publicerad år 2021.

• Duckworth et al. Effect of Alendronic Acid on Fracture Healing: A Multicenter Randomized Placebo-Controlled Trial (7). Publicerad år 2019.

• Lim et al. Effect of Preoperative Bisphosphonate Treatment on Fracture Healing after Internal Fixation Treatment of Intertrochanteric Femoral Fractures (8). Publicerad år 2019.

• Shoji et al. The Effect of Bisphosphonates on the Clinical and Radiographic Outcomes of Distal Radius Fractures in Women. (9). Publicerad år 2018.

• Hayer at al. Effect of zoledronic acid on fracture healing in osteoporotic patients with intertrochanteric fractures (10). Publicerad år 2017.

• Ha et al. Does bisphosphonate-based anti-osteoporosis medication affect osteoporotic spinal fracture healing? (11). Publicerad år 2016.

• Seo et al. Influence of Early Bisphosphonate Administration for Fracture Healing in Patients with Osteoporotic Proximal Humerus Fractures (12). Publicerad år 2016.

Översiktsartiklar
• Shin et al. Effect of Osteoporosis Medication on Fracture Healing: An Evidence Based Review (13). Publicerad år 2020.

• Barton et al. Timing of Bisphosphonate Initiation After Fracture: What Does the Data Really Say? (14). Publicerad år 2020.

• Begkas et al. The Effects of Long-term Use of Nitrogen-containing Bisphosphonates on Fracture Healing (15). Publicerad år 2019.

• Li et al. Timing of the initiation of bisphosphonates after surgery for fracture healing: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (16). Publicerad år 2015.

• Rosen HN. Bisphosphonate therapy for the treatment of osteoporosis (4). UpToDate, senast uppdaterad år 2021.

1. Dempster DW, Zhou H, Ruff VA, Melby TE, Alam J, Taylor KA. Longitudinal Effects of Teriparatide or Zoledronic Acid on Bone Modeling- and Remodeling-Based Formation in the SHOTZ Study. J Bone Miner Res. 2018 Apr;33(4):627-633.
2. Läkemedelsverket. Läkemedel vid osteoporos för att förhindra benskörhetsfrakturer – Bakgrundsdokumentation [Internet]. 2020 [publicerad 2020-04-29; citerad 2021-07-05]. Hämtad från: https://www.lakemedelsverket.se/
3. Conley RB, Adib G, Adler RA, Åkesson KE, Alexander IM, Amenta KC, et al. Secondary Fracture Prevention: Consensus Clinical Recommendations from a Multistakeholder Coalition. J Bone Miner Res. 2020 Jan;35(1):36-52.
4. Rosen HN. Bisphosphonate therapy for the treatment of osteoporosis. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpTodate, Waltham, Ma. [updated 2021-05-27; cited 2021-07-05]. Available from: https://www.uptodate.com/
5. Jalan H, Perumal R, Prabhu S, Palanivelayutham S, Viswanathan VK, Rajasekaran S. Intravenous bisphosphonate therapy does not delay fracture healing in inter-trochanteric femur fractures - A randomised controlled study. J Clin Orthop Trauma. 2021 Jun 8;20:101472.
6. Wu MH, Lin YS, Wu C, Lee CY, Chen YC, Huang TJ, et al. Timing of Bisphosphonate (Alendronate) Initiation after Surgery for Fragility Fracture: A Population-Based Cohort Study. J Clin Med. 2021 Jun 8;10(12):2541.
7. Duckworth AD, McQueen MM, Tuck CE, Tobias JH, Wilkinson JM, Biant LC, et al. Effect of Alendronic Acid on Fracture Healing: A Multicenter Randomized Placebo-Controlled Trial. J Bone Miner Res. 2019 Jun;34(6):1025-1032.
8. Lim EJ, Kim JT, Kim CH, Kim JW, Chang JS, Yoon PW. Effect of Preoperative Bisphosphonate Treatment on Fracture Healing after Internal Fixation Treatment of Intertrochanteric Femoral Fractures. Hip Pelvis. 2019 Jun;31(2):75-81.
9. Shoji KE, Earp BE, Rozental TD. The Effect of Bisphosphonates on the Clinical and Radiographic Outcomes of Distal Radius Fractures in Women. J Hand Surg Am. 2018 Feb;43(2):115-122.
10. Hayer PS, Deane AK, Agrawal A, Maheshwari R, Juyal A. Effect of zoledronic acid on fracture healing in osteoporotic patients with intertrochanteric fractures. Int J Appl Basic Med Res. 2017 Jan-Mar;7(1):48-52.
11. Ha KY, Park KS, Kim SI, Kim YH. Does bisphosphonate-based anti-osteoporosis medication affect osteoporotic spinal fracture healing? Osteoporos Int. 2016 Feb;27(2):483-8.
12. Seo JB, Yoo JS, Ryu JW, Yu KW. Influence of Early Bisphosphonate Administration for Fracture Healing in Patients with Osteoporotic Proximal Humerus Fractures. Clin Orthop Surg. 2016 Dec;8(4):437-443.
13. Shin YH, Shin WC, Kim JW. Effect of Osteoporosis Medication on Fracture Healing: An Evidence Based Review. J Bone Metab. 2020 Feb;27(1):15-26.
14. Barton DW, Smith CT, Piple AS, Moskal SA, Carmouche JJ. Timing of Bisphosphonate Initiation After Fracture: What Does the Data Really Say? Geriatric Orthopaedic Surgery & Rehabilitation. January 2020. doi:10.1177/2151459320980369
15. Begkas D, Pastroudis A, Touzopoulos P, Markeas NG, Chatzopoulos ST. The Effects of Long-term Use of Nitrogen-containing Bisphosphonates on Fracture Healing. Cureus. 2019 Mar 25;11(3):e4307.
16. Li YT, Cai HF, Zhang ZL. Timing of the initiation of bisphosphonates after surgery for fracture healing: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoporos Int. 2015 Feb;26(2):431-41.