Finns det stöd för att duloxetin ger mer påverkan på urinretention jämfört med amitriptylin?

Fråga: Frågeställaren har fått höra att duloxetin har mer påverkan på urinretention jämfört med amitiptylin och undrar om det finns stöd för detta resonemang.

Sammanfattning: Både amitriptylin och duloxetin är associerade med risk för urinretention. Det saknas direkt jämförande studier mellan preparaten. En större systematisk genomgång av biverkningsrapporter från en italiensk biverkningsdatabas med fokus på läkemedelsinducerad urinretention gav inga hållpunkter för att duloxetin skulle vara förknippad med större risk för urinretention än amitriptylin.

Svar: Miktionen är en komplex mekanism. Fyllning och tömning av urinblåsan styrs bland annat av olika neurotransmittorer (centrala och perifera), efferenta och afferenta nervbanor, sympatiska nervsystemet, parasympatiska nervsystemet med involvering av beta3-adrenerga receptorer, alfa-adrenerga receptorer, muskarina M2-och M3-receptorer. Urinretention är vanligt förekommande hos män med benign prostatahyperplasi men även hos äldre personer och ofta i kombination med andra läkemedel eller samsjukligheter. På grund av den komplexa mekanismen kan många läkemedel störa miktionen olika sätt (1).

Läkemedelsinducerad urinretention
Akut urinretention är associerat med användande av läkemedel som har antikolinerga effekter som orsakas av en blockad i det parasympatiska nervsystemet som försämrar detrusormuskelns förmåga att kontrahera. De läkemedel som har associerats med urinretention är; antipsykotika, tricykliska antidepressiva (TCA), tetracykliska antidepressiva, klass I antiarrytmika, antispasmika, antiparkinsonläkemedel, atropin, histamin H1-receptorantagonister, antikolinerga läkemedel vid behandling av astma eller KOL, antikolinerga läkemedel för behandling av överaktiv blåsa, analgetika, alfa-adrenoreceptoragonister, NSAID, bensodiazepiner, detrusorrelaxantia (t.ex. kalciumflödeshämmare, beta3-agonister), antidepressiva (1).

Verkningsmekanism
Duloxetin tillhör läkemedelsklassen SNRI och verkar genom att hämma återupptaget av noradrenalin och serotonin i nervterminalerna och förstärker dess effekter. Duloxetin ökar även dopaminnivåerna i prefrontala cortex. Duloxetin har ingen signifikant affinitet till varken kolinerga-, muskarina-, alfa2-adrenerga- eller histamin H1 receptorer (2). Viktrup et al. diskuterar att risken för att duloxetin skulle kunna orsaka urinretention är mycket begränsad (3).

Amitriptylin tillhör läkemedelsklassen TCA och är en kompetetiv antagonist på muskarina acetylkolinreceptorer samt har jonkanalsblockerande effekter på natrium- och kaliumkanaler och NMDA-receptorer i centrala och perifera vävnader (4). Amitriptylin har hög bindningsaffinitet till alfa-adrenerga-, histamin H1- och muskarina receptorer (5). De vanligaste biverkningarna hos amitriptylin är relaterat till dess antikolinerga effekter (dimsyn, förstoppning, muntorrhet, urinretention) (1).

Urinretention som rapporterad biverkan
I FASS finns urinretention rapporterat som mindre vanlig biverkan för amitriptylin (> 1/1000, < 1/100) medan för duloxetin som en sällsynt biverkan (= 1/10 000, < 1/1 000) (4,6). I kunskapsdatabasen Micromedex nämns det att urinretention har varit associerat med SNRI där det även rapporterats fall som krävt sjukhusvård och/eller där kateterisering behövts (7).

Janusmed riskprofil flaggar inte för antikolinerga risker i samband med duloxetin medan det för amitriptylin anges bland annat antikolinerga effekter vilka klassas som en måttlig ökad risk (8).

I WHO:s biverkningsdatabas, VigiLyze, återfinns vid sökning 632 biverkningsrapporter angående urinretention som misstänkt biverkan av duloxetin, mot 88 statistiskt förväntade (9). För amitriptylin finns 517 biverkningsrapporter på urinretention, mot 47 statistiskt förväntade. Antalet rapporter kan inte ses som ett mått på den faktiska frekvensen av en biverkning eftersom registret bygger på spontanrapportering och inte alla rapporter är sambandsbedömda. Utdrag och värdering av siffror från biverkningsdatabasen har gjorts av oss och inte av WHO.

Data från studier
Vid litteratursökning återfanns inga direkt jämförande studier som undersökt frekvensen av urinretention vid behandling med duloxetin jämfört med amitriptylin. Det finns ett fåtal fallrapporter för respektive läkemedel.

I en nyare systematisk genomgång av en nationell italiensk databas med spontanrapporterade biverkningar där man undersökte risken för läkemedelsinducerad urinretention identifierades både amitriptylin och duloxetin bland läkemedel med statistiskt signifikanta reporting odds ratios (ROR). ROR-värden var bland de högsta observerade i databasen och ungefär på samma nivå för både amitriptylin och duloxetin (10). Antalet rapporter på urinretention av amitriptylin var 7, och ROR var 17,2 (95 % CI 8,1–36,5). För duloxetin fanns 13 rapporter på urinretention, ROR 19,0 (95% CI 10,9–33,2).

I en retrospektiv observationsstudie från Österrike, Tyskland och Schweiz som pågick mellan 1993–2016 som syftade till att ge en överblick över risken för urologiska läkemedelsbiverkningar vid behandling med psykofarmaka (11). Deltagarna var vuxna, psykiatriska, inlagda patienter. Antal patienter som monitorerades i denna studie var 462 661 patienter. Den vanligaste urologiska läkemedelsbiverkningen var urinretention som återfanns i 129 fall (0,028 %). Riskfaktorer var identifierade hos 44,2 % av de 129 fallen, vilket gör det svårare att bedöma ett samband mellan läkemedel och biverkan. Det framkommer dock att användandet av mer än ett läkemedel som ökar risken för urinretention i kombination leder till en högre frekvens rapporterade fall med urinretention. Bland de läkemedel som var med i denna studie sågs urinretention vanligast vid behandling med amitriptylin (n=24, incidens 0,170 %), både i kombination med annan psykofarmaka och i monoterapi. Incidensen för urinretention av duloxetin var 0,035 % (n=5).

Konsulterade källor:
UpToDate, PubMed, VigiLyze, FASS, Meyler's Side Effects of Drugs, Micromedex

1. Verhamme KM, Sturkenboom MC, Stricker BH, Bosch R. Drug-induced urinary retention: incidence, management and prevention. Drug Saf. 2008;31(5):373-88. doi: 10.2165/00002018-200831050-00002. PMID: 18422378.
2. Dhaliwal JS, Spurling BC, Molla M. Duloxetine. [Updated 2023 May 29]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549806/).
3. Viktrup L, Pangallo BA, Detke MJ, Zinner NR. Urinary Side Effects of Duloxetine in the Treatment of Depression and Stress Urinary Incontinence. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6(2):65-73. doi: 10.4088/pcc.v06n0204. PMID: 15254599; PMCID: PMC427601.
4. Amitriptiylin Abcur (amitriptylin), SPC. Abcur. Fass [Internet]. Läkemedelsindustriföreningen (LIF). [uppdaterad 2022-03-07, hämtad 2024-04-15] Hämtad från: http://www.fass.se
5. Thour A, Marwaha R. Amitriptyline. [Updated 2023 Jul 18]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537225/).
6. Duloxetin Actavis (duloxetin), SPC. Teva. Fass [Internet]. Läkemedelsindustriföreningen (LIF). [uppdaterad 2022-07-26, hämtad 2024-04-12] Hämtad från: http://www.fass.se
7. IBM Micromedex Drug Interaction Checking [Internet]. Duloxetine – Amitriptyline. IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. [cited 2024-04-15]. Available from: https://www.micromedexsolutions.com/
8. Janusmed riskprofil. Janusinfo. Region Stockholm. (citerad 2024-04-12). www.janusinfo.se
9. WHO. VigiLyze [Internet]. Uppsala: Uppsala Monitoring Centre; [hämtat 2024-04-15]. Hämtad från: https://vigilyze.who-umc.org/
10. Crisafulli S, Cutroneo PM, Verhamme K, Ferrajolo C, Ficarra V, Sottosanti L, Di Giovanni V, Spina E, Trifirò G. Drug-induced Urinary Retention: An Analysis of a National Spontaneous Adverse Drug Reaction Reporting Database. Eur Urol Focus. 2022 Sep;8(5):1424-1432. doi: 10.1016/j.euf.2021.07.001. Epub 2021 Jul 15. PMID: 34275763.
11. Winkler D, Grohmann R, Friedrich ME, Toto S, Bleich S, Seifert J, Konstantinidis A, Shariat SF, Kasper S, Pjrek E. Urological adverse drug reactions of psychotropic medication in psychiatric inpatients - A drug surveillance report from German-speaking countries. J Psychiatr Res. 2021 Dec;144:412-420. doi: 10.1016/j.jpsychires.2021.10.026. Epub 2021 Oct 27. PMID: 34741839.