Perioperativ hantering av GLP1-analoger

Fråga: Fråga från anestesiolog: Hur länge innan operation ska GLP-1RA sättas ut? Risker och fördelar med olika utsättningstid? Skiljer det sig mellan olika indikationer. Något man behöver tänka på? När bör återinsättning ske?

Sammanfattning: Det saknas idag vetenskapligt underlag för att kunna ge evidensbaserade rekommendationer angående optimal perioperativ hantering av GLP1-analoger (GLP-1RA). En individuell nytta-riskbedömning bör göras med hänsyn till substans, typ av operation, patientens indikation och glykemiska kontroll. Sett till risken för förlångsammad magsäckstömmning är en lång utsättningstid att föredra oavsett indikation. Vid diabetes bör en nytta-riskbedömning göras angående risken med eventuell försämring av glykemisk kontroll samt risker vid alternativ antihyperglykemisk behandling. Långvarig utsättning av GLP-1RA hos diabetiker sker lämpligen i samråd med diabetesläkare. Vid obesitas väger risken för förlängd magsäckstömmning perioperativt troligen tyngre än risken för försämrad glykemisk kontroll och temporärt bortfall av eventuella kardioprotektiva effekter. Även när GLP-1RA (1 dos/v) pausats 7 dagar innan operation och fasta genomförts enligt rutin, ses en ökad risk för ventrikelinnehåll (RGV) perioperativt jämfört med hos obehandlade kontroller. Preliminära resultat antyder dock proportionellt minskad risk för RGV ju fler dagar GLP-1RA varit utsatt. Preoperativt ultraljud av buken föreslås som del av en aspirationsriskbedömning, alternativt att betrakta och handlägga patienten som ”ej fastad” i samband med operation. Vid behandling med GLP-1RA kan gastrointestinala symtom inför operation indikera RGV. Ingen studie gällande optimal tid för återinsättning av GLP-1RA har återfunnits men i ett amerikanskt kunskapsstöd rekommenderas återinsättning av GLP-1RA först när patienten äter väl och inte mår illa eller kräks längre.

Svar: Vid förhöjt blodglukos kan endogent GLP-1 (glucagon-like-peptide-1) vid inbindning till receptorn (GLP-1R) stimulera pankreas till ökad insulinfrisättning och hämma sekretionen av glukagon. GLP1-analoger (GLP-1RAs) t ex semaglutid och liraglutid imiterar detta hormon och kan aktivera GLP-1R och stimulera till insulinfrisättning. GLP-1 liksom GLP-1RAs förlångsammar magsäckstömningen och minskar aptiten. Låg glykemisk kontroll eller långt gången diabetes kan i sig bidra till förlångsammad magsäckstömmning och försvåra tolkning av studieresultat. GLP-1RAs har visats förbättra glykemisk kontroll hos diabetiker, bidra till viktnedgång och minska kardiovaskulär risk men är även förknippade med gastrointestinala biverkningar såsom illamående, kräkningar, buksmärta, förstoppning, diarréer och uppblåsthet. Amerikanska läkemedelsmyndigheter har nyligen lagt till även ileus som biverkan av semaglutid. Förlångsammad magsäckstömmning eller avstannad tarmpassage kan ge ökad gastrisk residualvolym (RGV) även då patienten fastat enligt rekommendation (1). Ökningen av RGV kan i sin tur potentiellt öka risken för uppstötning eller aspiration under sedering eller narkos.

Bakgrund
Fallrapporter har publicerats gällande patienter som behandlats med GLP-1RAs och därefter aspirerat under narkos (2–4). Detta har aktualiserat frågan om optimal perioperativ hantering av patienter med GLP-1RAs. American Society of Anestesiologists (ASA) publicerade i juni 2023 ett konsensusdokument där man rekommenderar paus av GLP-1RAs med daglig dosering fr.o.m. operationsdagen. Preparat med dosintervall på en vecka rekommenderas pausas en vecka inför operation, dvs sista injektionen senast 1 vecka innan operationsdagen. I dessa rekommendationer görs ingen skillnad på indikation eller substans utan endast efter hur ofta man tar läkemedlet (5).

Eftersom aspiration av maginnehåll är sällsynt har studier utförts med syfte att undersöka frekvensen av RGV eller fynd av ventrikelinnehåll hos patienter som behandlas med GLP-1RAs jämfört med obehandlade. De flesta studier har varit observationella och retrospektiva. Flera av studierna är små och ingen har i sig tillräcklig styrka för evidensbaserade rekommendationer kring perioperativ hantering av GLP-1RAs. En sammantagen bedömning försvåras även av att den interindividuella variationen av magsäckens tömningshastighet normalt sett är stor och olika metodik har använts. Vidare har olika indikationer, doser, substanser och behandlingsdurationer studerats tillsammans vilket försvårar en jämförelse mellan studierna. Substanser med lång halveringstid t ex semaglutid (T1/2 ca 1 v) tycks påverka magsäckens tömningshastighet i mindre grad jämfört med t ex liraglutid som har en betydligt kortare halveringstid på ca 13 timmar (1). Det saknas gott vetenskapligt underlag för eventuell toleransutveckling, dvs huruvida den försenade magsäckstömningen normaliseras över tid, men det finns visst stöd för att de initiala gastrointestinala besvären vid behandling med semaglutid tenderar vara över inom 20 veckors behandling (6,7).

Studier av GLP-1RA och ökad gastrisk residualvolym (RGV)

Scintigrafi
I en enkel-blindad randomiserad kontrollerad studie inkluderades 20 obesa kvinnor med polycystiskt ovarialsyndrom (PCOS). Efter 12 veckors behandling med semaglutid (1 dos/v) uppmättes en försenad magsäckstömmning av fast föda jämfört med placebo. Undersökningen gjordes med teknetiumscintigrafi som anses vara ”gold standard” för ändamålet. Tiden som uppmättes för att den fasta teknetium-inmärkta födan skulle lämna magsäcken var signifikant längre vid behandling med GLP-1RA jämfört med placebo (171 vs 118 min; P <0,001) (8).

Endoskopi
I en fall-kontroll studie med typ 2-diabetiker som genomgick esofagogastroduodenoskopi (EGD) sågs en RGV-prevalens på 1,5% (17/1128). Om dessa diabetiker behandlats med GLP-1RA så hade 5,4 % av dem RGV efter 12 timmars fasta eller mer, jämfört med 0,5 % i kontrollgruppen (propensity-score matching p = 0,004) (9). I ytterligare en retrospektiv studie sågs fynd av ventrikelinnehåll (residual gastric content, RGC) hos 6,7 % av patienterna som genomgick EGD (27/886). Om patienten behandlats med semaglutid innan sågs trots en genomsnittlig behandlingspaus på 10 dagar, en signifikant ökning av RGC (8/33; 24,2 %) jämfört med obehandlade kontroller (19/371; 5,1 %; p <0,001). Indikationen för GLP-1RA var främst viktnedgång (88 %). Gastrointestinala biverkningar före EGD var signifikant associerade med ökad RGC (10). I en stor retrospektiv studie från 2021 sågs RGV hos 3 % av patienterna som genomgick EGD (2671/85 116). Sex patienter behandlades med GLP-1RA och utav dessa fick fem RGV. Skillnaden var inte statistiskt signifikant (11). I en mindre retrospektiv kohortstudie genomgick 177 patienter EGD. Ventrikelinnehåll påvisades hos 6,8 % (4/59) av patienterna som behandlats med GLP-1RA jämfört med 1,7 % (2/118) hos matchade kontroller. Skillnaden var inte statistiskt signifikant (12).

Gastriskt ultraljud
Friska frivilliga personer utan obesitas (n=10) behandlades under kort tid med semaglutid och undersöktes därefter med gastriskt ultraljud efter 8 timmars fasta. Dessa blev sedan jämförda med obehandlade kontroller (n=10). Prevalensen för fynd av fast föda med ultraljud vid lateral position var 90 % hos dem som fått semaglutid jämfört med 20 % i kontrollgruppen (RR 7.36; 95% CI 1.13-47.7; P = 0,005). Även klar flytande föda gav ökad förekomst av RGV 2 timmar efter intag hos dem som fått semaglutid jämfört med obehandlade (13). I en prospektiv tvärsnittsstudie med 124 deltagare sågs hos dem som behandlats med GLP-1RA (1 dos/v) före planerad operation en ökad prevalens av ventrikelinnehåll vid undersökning med ultraljud (35/62, 56 %) jämfört med obehandlade kontroller (12/62, 19 %, propensity score-based technique). När resultaten korrigerades för störfaktorer var GLP-1RA fortfarande associerat med 30 % högre prevalens av ventrikelinnehåll. En veckas behandlingsuppehåll med GLP-1RA reducerade inte ned risken till den nivå som sågs hos obehandlade kontroller. I en explorativ analys sågs dock en minskning i prevalensen av ventrikelinnehåll (RGV) för varje extra dag som injektionen varit utsatt (14).

I flera av artiklarna ovan uppmanas till försiktighet vid anestesi av patienter med GLP-1RAs med beredskap för aspiration eller uppstötning både under och efter operation. Flera författare diskuterar möjligheten att preoperativt bedöma ventrikelinnehåll med ultraljud och att vid tveksamheter betrakta och handlägga patienten som ”full stomach”, överväga ”rapid sequence induction” eller om möjligt senarelägga operationen. Potentiella fördelar med motorikstimulerande läkemedel som metoklopramid, generell anestesi med kuffad intubation framför endast sedering samt införande av nasogastrisk sond inför extubering diskuteras, liksom planering för kortast möjliga sovtid med vaken extubering. Risken för aspiration postoperativt glöms lätt bort och vikten av en anestesiteknik som tillåter snabb återhämtning av mentalt status efter operation betonas. Förlängning av fastetiden utöver normal preoperativ fastetid är förknippat med risker och ger ingen säker fördel (1).

I avsaknad av tillräcklig vetenskaplig evidens för optimala utsättningstider har som försiktighetsåtgärd föreslagits att GLP1-RA pausas tre halveringstider innan operation hos personer med obesitas, vilket för semaglutid skulle innebära 3 veckors behandlingspaus. Detta skulle innebära en minskning av läkemedelskoncentrationen i blodet med 88 % men inte nödvändigtvis en motsvarande minskning av ventrikelpåverkan. Vid diabetes rekommenderades en diskussion med patientens diabetesansvariga läkare kring för- och nackdelar med en lång utsättningstid (15).

Diskussion
Studierna ovan tyder på en ökad risk för RGV hos patienter med GLP-1RA. Några är små och når därför inte statistisk signifikans. För att effektivt minska risken för RGV och potentiellt även aspiration så skulle GLP-1RA teoretiskt behöva pausas under minst 4–5 T1/2. Detta antas påverka glykemisk kontroll vilket är relevant hos diabetiker men kanske av mindre betydelse hos icke-diabetiker. Risken för förlångsammad magsäckstömmning är dock högre hos diabetiker med låg glykemisk kontroll jämfört med vid obesitas (1,16). Å andra sidan är dosen semaglutid som används vid obesitas generellt högre än vid diabetes vilket också är relevant. Som en kompromiss har det föreslagits att korta ned utsättningstider av GLP-1RA till tre halveringstider innan operation men endast i samråd med diabetesläkare i de fall patienten har diabetes. En långvarig utsättning av GLP-1RA hos diabetiker kan kräva monitorering av blodsocker och i vissa fall insulinbehandling och därmed risk för hypoglykemi. Å andra sidan kan en långvarig utsättning eventuellt minska perioperativt illamående (6). Vikten av strikt glykemisk kontroll varierar beroende på typ av operation, likväl som risken med försenad magsäckstömmning och illamående varierar beroende på typ av operation. Vid sökning har inte återfunnits studier gällande optimal återinsättningstid för GLP-1RA. Enligt amerikanskt kunskapsstöd rekommenderas att GLP-1RA återinsätt först när patienten äter väl och ej mår illa eller kräks längre (17). Vid långvarigt uppehåll kan man behöva titrera in läkemedlet på nytt (16). För ökad säkerhet och kunskap om perioperativ hantering av GLP-1RA är det av stor vikt att misstänkta perioperativa biverkningar inrapporteras via elektronisk blankett på Läkemedelverkets hemsida. Sammanfattningsvis är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för en generell rekommendation om perioperativ hantering av GLP-1RA och en individuell risk-nyttabedömning bör göras.

Konsulterade källor
UpToDate, PubMed, SVELIC

1. Joshi GP et al. Anesthetic Considerations in Adult Patients on Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists: Gastrointestinal Focus. Anesthesia & Analgesia 138(1):p 216-220, January 2024.
2. Klein SR, Hobai IA. Semaglutide, delayed gastric emptying, and intraoperative pulmonary aspiration: a case report. Can J Anaesth. 2023;70:1394–1396.
3. Gulak MA, Murphy P. Regurgitation under anesthesia in a fasted patient prescribed semaglutide for weight loss: a case report. Canadian J Anaesthesia 2023;70:1397–1400.
4. Weber M, Siddarthan I, Mack PF. Clinically significant emesis in a patient taking a long-acting GLP-1 receptor agonist for weight loss. Br J Anaesth. 2023;131:e37–e39.
5. Joshi GP, Abdelmalak BB, Weigel WA, et al. American Society of Anesthesiologists consensus-based guidance on preoperative management of patients (adults and children) on glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. Accessed October 2, 2023. https://www.asahq.org/ about-asa/newsroom/news-releases/2023/06/American-society-of-anesthesiologists-consensus-based-guidance-on-preoperative#/
6. Raven LM, Brown C, Greenfield JR. Considerations of delayed gastric emptying with peri-operative use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Med J Aust. 2024 Jan 15;220(1):14-16.
7. Nauck MA, Kemmeries G, Holst JJ, et al. Rapid tachyphylaxis of the glucagon-like peptide 1-induced deceleration of gastric emptying in humans. Diabetes. 2011;60:1561–1565.
8. Jensterle M et al. Semaglutide delays 4-hour gastric emptying in women with polycystic ovary syndrome and obesity. Diabetes Obes Metab. 2023 Apr;25(4):975-984.
9. Kobori T, Onishi Y, Yoshida Y, et al. Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment with gastric residue in an esophagogastroduodenoscopy. J Diabetes Investig 2023;14:767–773.
10. Silveira SQ, da Silva LM, de Campos Vieira Abib A, et al. Relationship between perioperative semaglutide use and residual gastric content: a retrospective analysis of patients undergoing elective upper endoscopy. J Clin Anesth. 2023;87:111091.
11. Bi D, Choi C, League J, et al. Food residue during esophagogastroduodenoscopy is commonly encountered and is not pathognomonic of delayed gastric emptying. Dig Dis Sci. 2021;66:3951–3959.
12. Stark JE, Cole JL, Ghazarian RN, et al. Impact of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RA) on food content during esophagogastroduodenoscopy (EGD). Ann Pharmacother. 2022;56(8):922-926.
13. Sherwin M, Hamburger J, Katz D, et al. Influence of semaglutide use on the presence of residual gastric solids on gastric ultrasound: a prospective observational study in non-obese patients recently started on semaglutide. Canadian J Anaesthesia 2023;70:1300–1306.
14. Sen S, Potnuru PP, Hernandez N, et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use and Residual Gastric Content Before Anesthesia. JAMA Surg. 2024 Mar 6:e240111. doi: 10.1001/jamasurg.2024.0111.
15. Jones PM, Hobai IA, Murphy PM. Anesthesia and glucagon-like peptide-1 receptor agonists: proceed with caution! Can J Anaesth. 2023;70:1281–1286.
16. Gariani K, Putzu A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the perioperative period: Implications for the anaesthesiologist. Eur J Anaesthesiol. 2024 Mar 1;41(3):245-246.
17. Basem A. Anesteshia for patients with diabetes and or hyperglycemia. In UpToDate. http://www.uptodate.com/ Uppdaterat: 2024-04-29