Ökad risk för njurskada vid kombination av piperacillin + tazobaktam och vankomycin?

Fråga: <p>Finns risk för njurskada vid samtidig behandling med piperacillin/tazobaktam och vankomycin? Frågeställaren har sökt men hittat motsägelsefull information; att vissa menar att det finns en ökad risk vid denna kombination medan andra menar att kombinationen inte medför en ökad risk.</p>

Sammanfattning: Det finns studier som talar för att det kan finnas en ökad risk för akut njurskada vid kombination av vankomycin (V) + piperacillin/tazobaktam (PT) jämfört med behandling med V i kombination med andra betalaktamantibiotika, men merparten av dokumentationen utgörs av observationsstudier varav flertalet retrospektiva där confounding inte kan uteslutas. Vid behov av kombinationsbehandling med V+PT rekommenderas därför extra noggrann regelbunden kontroll av blodkoncentration av vankomycin (TDM) och uppföljning av patientens njurfunktion.

Svar: Frågan om risk för njurskada vid kombinationsbehandling med vankomycin (V) + piperacillin/tazobaktam (PT) har utretts av läkemedelsinformationscentralen i Göteborg år 2022 (1, bifogas). Frågan uppkom av att den frågeställaren noterat att det amerikanska beslutsstödet då uppgav att kombinationen borde undvikas och man undrade om risk, reversibilitet och alternativ. Utöver att värdera risken för akut njurskada (AKI) vid kombinationsbehandling med V+PT, summeras även information om möjliga mekanismer och riskfaktorer. Sammanfattningsvis konstaterades i den utredningen att befintlig evidens mest baserades på retrospektiva studier som talade för högre incidens av akut njursvikt vid kombinationsbehandling med vankomycin + piperacillin/tazobaktam (VPT) jämfört med V + andra betalaktamantibiotika (cefalosporin eller karbapenem), men att det behövde bekräftas i randomiserade kontrollerade studier. Man konkluderade att regelbunden kontroll av blodkoncentration av vankomycin (TDM) och uppföljning av njurfunktion är indicerade vid kombinationsbehandling med VPT. Vår förnyade litteratursökning förändrar inte denna slutsats.<br><br>I det amerikanska kunskapsstödet UpToDate som uppdaterades senast i maj 2025 anges att för patienter som behöver långvarig (<i>prolonged</i>) samadministrering av V+PT, ska risken för akut njurskada övervägas noggrant när man väljer antibiotikaregim (2). Bland kliniska faktorer att överväga nämns patientens njurfunktion och huruvida behandling med mer än ett potentiellt nefrotoxiskt läkemedel behövs. PT omnämns bland läkemedel som kan öka risken för njurskada vid samadministrering med V. Författarna anger att i vissa retrospektiva studier har samadministrering av VPT jämfört med endera monoterapi med V, eller V + andra betalaktamer (framför allt cefepim (C)), associerats med en oddskvot för akut njurskada på upp till 3,5. Detta medan studier som studerat kombinationen V + cefalosporiner enligt författarna generellt indikerat låg potential för additiv risk för nefrotoxicitet, dock med begränsningar som retrospektiv design, små studier och suboptimal bedömning av nefrotoxicitet. Man anger också att i kontrast till det visade en öppen randomiserad studie (ACORN) från USA på mer än 1900 vuxna patienter som behandlades på sjukhus med endera VPT eller VC, att incidensen av akut njurskada (KDIGO stage 3) vid uppföljning efter 14 dagar var jämförbar mellan grupperna (cirka 7 %) (2 (studien ref. 3)). Medeldurationen av antibiotikabehandling med PT eller C var dock bara tre dagar (IQR 1-4) och två dagar för V (IQR 1-4), med stor grad av regimbyte i båda grupperna (cirka 18%) vilket kan begränsa generaliserbarheten.<br><br>Vid kompletterande litteratursökning efter publicerade data (inte guidelines) framkommer inga ytterligare randomiserade kliniska studier, men däremot två nyligen publicerade systematiska översikter med en metaanalys respektive en nätverksmetaanalys som jämfört risken för njurskada av VPT med V + olika betalaktamer (delvis överlappande data) (4,5). I båda analyserna sågs högre risk för akut njurskada (AKI (varierande definitioner)) vid behandling med VPT jämfört med V + olika betalaktamer, med oddskvoter för akut njurskada omkring 2-2,6 (upp till 3,5 i subgruppsanalyser), vilket summeras nedan. Generaliserbarheten av dessa data är något osäker då dokumentationen utgörs av observationsstudier med de svagheter detta medför, såsom risk för confounding. Studier har visat att ålder, kronisk njursjukdom och användning av andra nefrotoxiska läkemedel ökar risken för läkemedelsinducerad AKI (4), men de två metaanalyserna redovisar ingen justering för confounders. Det fanns också indikationer på heterogenicitet och flera av de ingående studierna var relativt små.<br><br>I metaanalysen undersöktes risken för akut njurskada (AKI (varierande definitioner)) med data från 17 observationsstudier av varierande storlek (cirka 50 % hade &lt;400 deltagare) på totalt 80 595 <i>vuxna</i> patienter som behandlats med VPT eller vankomycin+meropenem (VM) under minst 48 timmar (både intensivvård (ICU) och icke ICU) (publicerade 2017-01 till 2024-04) (4). Behandling med VPT associerades med signifikant högre risk för akut njurskada (AKI) jämfört med behandling med VM (OR=2,02 (95 % CI 1,56–2,62)). Man såg inga skillnader mellan VPT och VM avseende mortalitet och längd på sjukhusvistelse, men oddskvoten för behov av RRT (<i>renal replacement therapy</i>) var signifikant högre för VPT jämfört med VM (OR=1,55 (95 % CI 1,23-1,96)). I en subgruppsanalys på patienter som inte vårdats på intensivvårdsenhet (non-ICU) var oddskvoten avseende AKI för VPT kontra VM OR=3,33 (95 %CI 1,95–5,69). I analysen sågs tecken på publikationsbias för små studier.<br><br>I den andra metaanalysen med nätverksanalys av data från 70 observationsstudier (63/70 retrospektiva) jämfördes risken för akut njurskada (AKI (varierande definitioner)) hos vuxna eller barn som behandlats under minst 48 timmar med VPT jämfört med VM, VC, V+ andra UCBLs (<i>uncommonly used anti-pseudomonal beta-lactams</i>), monoterapi med PT respektive monoterapi med V (publicerade 2003 till 2023-10) (5). <br>Nätverksanalys av studierna indikerade att VPT var associerad med statistiskt signifikant högre risk för AKI jämfört med jämförelsegrupperna; <br>VPT jämfört med VC (OR=2,55 (95 % CI 2-3,28)).<br>VPT jämfört med VM (OR=2,26 (95 % CI 1,71-3,02)).<br>VPT jämfört med vankomycin + UCBLs (OR=2,47 (95 % CI 1,87-3,29)).<br>VPT jämfört med monoterapi PT (OR=2,2 (95 % CI 1,43-3,39)).<br>VPT jämfört med monoterapi V (OR=2,59 (95 % CI 2-3,35)).<br>VPT visade inte någon statistiskt signifikant skillnad avseende incidens av mortalitet eller behov av dialys (jämfört med VC, VM el V+UCBLs), och inte heller någon skillnad avseende längd på sjukhusvistelse eller tid till AKI mellan jämförelsegrupperna.<br>Subgruppsanalys visade att kritiskt sjuka patienter och barn hade signifikant högre förekomst av AKI vid behandling med VPT. I artikeln redovisas ingen justering för confounding, men även vid subgruppsanalys av de studier som använt PSM (<i>propensity score matching</i>) på grupper av patienter inom studierna visade VPT en högre risk för AKI. PSM är statistisk metod som används för att identifiera obalanser i datamaterialet, utvärdera kvaliteten på matchningen och uppskatta behandlingseffekten.<br><br>Vid litteratursökning hittades en liten öppen kontrollerad randomiserad klinisk studie (n=30+30) som undersökte om tillskott av magnesiumsulfat med målvärde 3 mg/dl i serum kunde minska risken för akut njurskada vid behandling av VPT (6). I kontrollgruppen som utöver VPT fick koksaltlösning var målvärdet för magnesium 1,9 mg/dl. Man såg lägre förekomst av AKI i gruppen som utöver behandling med VPT även fått supplementering av magnesiumsulfat (5 (16,7%) jämfört med 11 (36,7%)), men skillnaden var inte signifikant (p=0,072). Efter justering för konfounders på grund av skillnader mellan grupperna vid baseline blev skillnaden statistiskt signifikant. Författarna konkluderar att magnesiumsulfat i denna lilla studie minskade risken för VPT, men att det behövs ytterligare studier för att bekräfta resultatet.

1. RELIS database 2022; Risker med att kombinera vankomycin och piperacillin/tazobactam? id.nr. 1027, LUPP (www.svelic.se)
2. Drew RH, et al. Vancomycin: Parenteral dosing, monitoring, and adverse effects in adults. In: UpToDate, Connor RF (Ed), Wolters Kluwer. updated 2025-05-29, cited 2025-07-21. Available from: https://www.uptodate.com
3. Qian ET, Casey JD, Wright A, Wang L, Shotwell MS, Siemann JK, Dear ML, Stollings JL, Lloyd BD, Marvi TK, Seitz KP, Nelson GE, Wright PW, Siew ED, Dennis BM, Wrenn JO, Andereck JW, Han JH, Self WH, Semler MW, Rice TW; Vanderbilt Center for Learning Healthcare and the Pragmatic Critical Care Research Group. Cefepime vs Piperacillin-Tazobactam in Adults Hospitalized With Acute Infection: The ACORN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Oct 24;330(16):1557-1567. doi: 10.1001/jama.2023.20583. PMID: 37837651; PMCID: PMC10576861.
4. Alshehri AM, Al Yami MS, Aldairem A, Alfehaid L, Almutairi AR, Almohammed OA, Badawoud AM. Evaluating the risk of acute kidney injury and mortality associated with concomitant use of vancomycin with piperacillin/tazobactam or meropenem in critically ill and non-critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2025 Jan 7;25(1):36. doi: 10.1186/s12879-024-10227-0. PMID: 39773457; PMCID: PMC11706157.
5. Pan K, Li R, Li Y, Ding X, Li X, Lv Q. Vancomycin combined with piperacillin/tazobactam increases the risk of acute kidney injury compared with vancomycin plus other anti-pseudomonal beta-lactams: a systematic review and network meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2025 Jan 3;80(1):47-58. doi: 10.1093/jac/dkae410. PMID: 39533846.
6. Khalili H, Rahmani H, Mohammadi M, Salehi M, Mostafavi Z. Intravenous magnesium sulfate for prevention of vancomycin plus piperacillin-tazobactam induced acute kidney injury in critically ill patients: An open-label, placebo-controlled, randomized clinical trial. Daru. 2021 Dec;29(2):341-351. doi: 10.1007/s40199-021-00411-x. Epub 2021 Aug 31. PMID: 34463929; PMCID: PMC8602584.