Rifaximin till barn mot SIBO (small intestinal bacterial overgrowth)

Fråga: Barn med kronisk tarmsvikt på grund av gastrointestinal motilitetsrubbning löper ökad risk att drabbas av kronisk SIBO (small intestinal bacterial overgrowth) och långtidsbehandling med rifaximin (Xifaxan) rapporteras internationellt. Vilken evidens finns för behandling med rifaximin till barn oavsett diagnos? Hur små barn och vilken dosering? Vilken evidens finns för behandling av SIBO hos vuxna respektive barn? Behandlingsduration? Cyklisk behandling?

Svar: Vilken evidens finns för behandling med rifaximin till barn oavsett diagnos? Hur små barn och vilken dosering?

I Lexicomp pediatric dosage handbook (1) anger man att det finns begränsad evidens och refererar till ett fåtal artiklar med doseringsförslag från 3 års ålder för indikationerna resediarré - 100 mg x 4 i 5 dagar (2,3) och SIBO 200 mg x 3 (4,5), samt från 8 års ålder för IBD 10-30 mg/dag, max 1200 mg/dag (6). Nedan följer en sammanställning över dessa samt övriga studier på rifaximin hos barn som vi har återfunnit.

Referens	Indikation	Antal patienter	Ålder(år)	Dosering	Doseringslängd	Utfall
Scarpellini(4)	IBS med SIBO	50 rifaximin	3–15	200 mg x3	7 dagar	64% (21/33) lactulose hydrogen/methane breath test normalization rate, förbättrad VAS
Collins(5)	Kronisk buksmärta, 90% hade även SIBO	75: 49 rifaximin, 26 placebo	8–18	550 mg x 3	10 dagar	Ingen signifikant skillnad i symptom. Bara 20% av de som fick rifaximin fick normaliserat laktulos- utandningstest (LBT).
Barkin(7)	SIBO	24 varav 78% fick rifaximin	16–86 (medel 58)	550 mg x 3	14 dagar	19 patienter med enbart hydrogen positivity vid utandningstest: 47,4% svarsfrekvens. 5 patienter med hydrogen och methane positivity: 80% svarsfrekvens.
Corazza(8)	SIBO	12	11–81	800mg/dag på 2 doser eller 1200 mg /dag på 3 doser	5 dagar	En patient var 11 år och fick 800 mg/dag. 4/6 patienter i båda grupperna fick negativt hydrogen breath test. 10/12 patienter hade symtomförbättring.
Trehan(9)	Tropisk enteropati	144: 74 rifaximin, 73 placebo	3–5	100 mg x 2	7 dagar	Ingen förbättring i lactulose-to-mannitol (L:M) ratio.
Furnari(10)	Cystisk fibros	23: 13 rifaximin, 10 placebo	9–37	1200 mg uppdelat på tre doser, 30 mg/kg/dag	14 dagar	90% eradikering i rifaximin-gruppen, 33% i kontrollgruppen. Förbättring av GI-symtom hos 4/5 patienter = 14 år pch 0/5 patienter > 14 år.
Gawronska(11)	IBD och c. difficile- infektion	31: 17 metronidazol, 14 rifaximin	Median 14,5 Q1-Q3 13–15	tabletter på 200mg: 30–40 kg: 3x1 40–50 kg:1+2+1 50–60 kg:2+1+2 >60 kg: 3x2	14 dagar	Ingen skillnad i återfall.
Muniyappa(6)	IBD	23	5–20	10–30 mg/kg, 400–1200 mg/dag, (5-åringen fick 22 mg/kg)	>4v? utvärdering efter 4 veckor	God effekt och säkerhet. Högre doser gav bättre smärtlindring.
Malla(12)	Hepatisk encefalopati	1	9	20 mg/kg/dag uppdelat på två.	1 månad, därefter lever-transplantation	Inga komplikationer.
Nizhevich(13)	H. pylori-infektion	41, trippelbeh.	13–16	800 mg /dag	10 dagar	Inga allvarliga biverkningar, inget avbrott pga biverkning.
Russell(14)	C. difficile- infektion	1, Rifaximin + vanco + fecal bacteriotherapy	2 år 12,8 kg	100 mg x3, Efter återfall: 125 mg x 2 i 7 dagar	14 dagar (vanco längre)
Beseghi(2)	Bakteriell diarré	31: 14 rifaximin, Resten neomycin + bacitracin	Medel: 4,3	100 mg x 4	I medel 3 dagar	Rifaximin gav eradikering i 12/14 barn.
Frisari(3)	Bakteriell diarré	49: 24 rifaximin, 25 paromomycin	4–8	100 mg x 4	3–5 dagar	Lika goda effekter hos båda preparaten, snabbare effekt med rifaximin.

Vilken evidens finns för behandling av SIBO hos vuxna respektive barn?

UpToDate rekommenderar i första hand rifaximin 1650 mg/dag i 14 dagar för vuxna och barn från 12 år, samt 200 mg tre gånger dagligen i 14 dagar för barn mellan 3-11 år vid behandling av SIBO (15). Det anses väl tolererat och har visats ha effekt, men den höga kostnaden begränsar användningen. Det finns få randomiserade studier på antibiotika vid SIBO, och evidensen för att använda ett antibiotikum över ett annat baseras huvudsakligen på observationella studier.

Guidelines rekommenderar antibiotikabehandling hos patienter med SIBO för eradikering av bakteriell överväxt och minskning av symtom, men evidensen för detta anses låg (16).

En metaanalys och översiktsartikel anger att rifaximin förefaller säkert och effektivt vid SIBO men kvaliteteten på tillgängliga studier är låg och med signifikant heterogenicitet mellan studierna (17). Studien inkluderade 7 RCT, 24 kohortstudier och en randomiserad cross-over-studie med sammanlagt 1331 vuxna patienter. Endast en av studierna jämförde rifaximin med placebo. Doserna varierade från 600 mg/dag till 1600 mg/dag och behandlingslängden varierade mellan 5 och 28 dagar. Behandlingseffekten var signifikant högre i de icke-randomiserade studierna. Man anger även att samtidig behandling med fibrer, probiotikum eller mesalazin gav högre eradikeringsgrad.

En översiktsartikel om behandling av SIBO hos barn anger att den sammanlagda evidensen talar för att antibiotika är effektivt hos barn (18). Trots att icke-rifaximin antibiotika förefaller ge bättre effekt finns det mer evidens för säkerhet för rifaximin.

Cyklisk behandling?

Efter behandling med rifaximin kan patienter med inadekvat initial respons eller återkommande SIBO behandlas på nytt med rifaximin eller annan antibiotika enligt UpToDate (15). Man skriver även att man ger antibiotika-profylax till patienter med =4 distinkta väldokumenterade episoder inom ett år och riskfaktorer för SIBO (short bowel syndrome, jejunal divertikulos). Dessa patienter får antibiotika 5–10 dagar varje månad eller varannan vecka. Man byter antibiotika för att förhindra resistens. Rotationsfrekvensen varierar mellan varje månad och en gång i halvåret.

En studie undersökte 692 vuxna patienter med IBS-D som haft god effekt på rifaximin-behandling i 2 veckor, 550 mg 3x1, och som sedan fått ett återfall inom 18 veckor (19). Dessa randomiserades till ny behandling med rifaximin 550 mg 3x1 i 2 veckor eller placebo. Signifikant större andel patienter fick effekt av rifaxmin än placebo.

För barn rekommenderas empirisk behandling när symtom uppstår, särskilt hos barn med riskfaktorer (20). SIBO svarar generellt bra på antibiotika men i många fall krävs upprepad eller cyklisk dosering enligt UpToDate (20).

Guidelines anger att det är vanligt att behandla med antibiotika på nytt efter avslutad kur men att detta enbart baseras på anekdotisk evidens och expert opinion (16). Det finns ingen universellt accepterad behandlingsstrategi och inga kliniska prövningar finns för upprepad antibiotikabehandling av SIBO.

Referenser:

1. Lexi-Comp, Inc., & American Pharmacists Association. Pediatric & neonatal dosage handbook. 26th ed. Wolters Kluwer;
2. Beseghi U, De’Angelis GL. Comparison of two non-absorbable antibiotics for treatment of bacterial enteritis in children. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 1998 Aug;2(3–4):131–6.
3. Frisari L, Viggiano V, Pelagalli M. An Open, Controlled Study of Two Non-absorbable Antibiotics for the Oral Treatment of Paediatric Infectious Diarrhoea. Current Medical Research and Opinion. 1997 Jan 1;14(1):39–45.
4. Scarpellini E, Giorgio V, Gabrielli M, Filoni S, Vitale G, Tortora A, et al. Rifaximin treatment for small intestinal bacterial overgrowth in children with irritable bowel syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013 May;17(10):1314–20.
5. Collins BS, Lin HC. Double-blind, placebo-controlled antibiotic treatment study of small intestinal bacterial overgrowth in children with chronic abdominal pain. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 Apr;52(4):382–6.
6. Muniyappa P, Gulati R, Mohr F, Hupertz V. Use and safety of rifaximin in children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Oct;49(4):400–4.
7. Barkin JA, Keihanian T, Barkin JS, Antequera CM, Moshiree B. Rifaximina como tratamiento de elección en pacientes con sobrecrecimiento bacteriano con prueba de hidrógeno positiva. Revista de Gastroenterología del Perú. 2019 Apr;39(2):111–5.
8. Corazza GR, Ventrucci M, Strocchi A, Sorge M, Pranzo L, Pezzilli R, et al. Treatment of Small Intestine Bacterial Overgrowth with Rifaximin, a Non-Absorbable Rifamycin. J Int Med Res. 1988 Jul 1;16(4):312–6.
9. Trehan I, Shulman RJ, Ou C-N, Maleta K, Manary MJ. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of rifaximin, a nonabsorbable antibiotic, in the treatment of tropical enteropathy. Am J Gastroenterol. 2009 Sep;104(9):2326–33.
10. Furnari M, De Alessandri A, Cresta F, Haupt M, Bassi M, Calvi A, et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth in cystic fibrosis: a randomized case-controlled clinical trial with rifaximin. J Gastroenterol. 2019 Mar;54(3):261–70.
11. Gawronska A, Banasiuk M, Lachowicz D, Pituch H, Albrecht P, Banaszkiewicz A. Metronidazole or Rifaximin for Treatment of Clostridium difficile in Pediatric Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Randomized Clinical Trial. Inflammatory Bowel Diseases. 2017 Dec 1;23(12):2209–14.
12. Malla I, Torres Cerino V, Villa A, Cheang Y, Giacove G, Pedreira A, et al. [Rifaximin for hepatic encephalopathy in children. Case report]. Arch Argent Pediatr. 2011 Dec;109(6):113–5.
13. Nizhevich AA, Shcherbakov PL, Akhmadeeva ÉN, Khasanov RS. [Rifaximin in combined treatment of the Helicobacter pylori infection in childhood]. Eksp Klin Gastroenterol. 2011;(1):85–7.
14. Russell G, Kaplan J, Ferraro M, Michelow IC. Fecal Bacteriotherapy for Relapsing Clostridium difficile Infection in a Child: A Proposed Treatment Protocol. Pediatrics. 2010 Jul 1;126(1):e239–42.
15. Pimentel M. Small intestinal bacterial overgrowth: Management. In: UpToDate [Internet]. Wolters Kluwer; Accessed: 210303. Available from: https://www.uptodate.com/
16. Pimentel M, Saad RJ, Long MD, Rao SSC. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020 Feb;115(2):165–78.
17. Gatta L, Scarpignato C. Systematic review with meta-analysis: rifaximin is effective and safe for the treatment of small intestine bacterial overgrowth. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2017;45(5):604–16.
18. Rodriguez F, Maron DJ, Knowles JW, Virani SS, Lin S, Heidenreich PA. Association Between Intensity of Statin Therapy and Mortality in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol. 2017 01;2(1):47–54.
19. Lembo A, Pimentel M, Rao SS, Schoenfeld P, Cash B, Weinstock LB, et al. Repeat Treatment With Rifaximin Is Safe and Effective in Patients With Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2016 Dec;151(6):1113–21.
20. Carey A. Chronic complications of short bowel syndrome in children. In: UpToDate [Internet]. Wolters Kluwer; Accessed: 210303. Available from: https://www.uptodate.com/