Cetirizin risker vid höga doser

Fråga: Risker att beakta vid användning av högre dos Cetirizin än normalt. 34-årig patient som behandlats i 9 år med Cetirizin vanligtvis 10 mg morgon och kväll men i perioder på veckor 30 mg morgon och kväll. Patienten är hjärtfrisk utan alarmerande hereditet och senaste EKG visade sinusrytm med QT/QTc 400/389. Övriga läkemedel: Pantoprozol 20 mg samt Venlafaxin 150 mg. Finns det kardiovaskulära risker associerade med Cetirizin? Arytmi/TdP? Tillför regelbunden EKG-övervakning något? Finns toleransutveckling/tillvänjning mot Cetirizin dokumenterad vid långtidsanvändning? Kan man få abstinens/reboundeffekt vid utsättning? Eksemen kvarstår trots behandlingen och blossar upp emellanåt.

Sammanfattning: Risken för kardiovaskulära allvarliga biverkningar i studier förefaller vara låg vid cetirizinbehandling även vid höga doser. Studier rörande långvarig behandling med höga doser saknas dock. De publicerade fall där cetirizinbehandling associerats med arytmi är mycket få (med tanke på antalet användare) och i de fallen finns det ytterligare riskfaktorer involverade. Nuvarande behandling för din patient får med tanke på den kunskap som finns i dagsläget anses vara säker och det finns då inte anledning till regelbunden EKG-kontroll. Detta kan behöva omvärderas om ytterligare evidens tillkommer eller patienten behöver behandlas med andra läkemedel som påverkar arytmirisk, försämringar i njurfunktion eller elektrolytrubbningar.
Att cetirizinutsättning kan leda till klåda är känt men det saknas kunskap om bakomliggande mekanism. Toleransutveckling finns inte beskrivet.

Svar: Cetirizin är huvudmetaboliten av hydroxyzin (Atarax)(1) och är en andragenerationens H1-receptorblockerare. Cetirizin är ett racemat där enantiomeren, levocetirizin(2) står för den huvudsakliga antihistaminerga effekten. Levocetirizin finns marknadsförd i andra länder än Sverige. Därför har vi vi utöver Cetirizin även redogjort för Hydroxyzin och Levocetirizin i svaret.
Vad gäller hydroxyzin så metaboliseras den som sagt till cetirizin (ca 45-60% av given dos)(3), vilket innebär att vid godkända maxdoser av hydroxyzin (100 mg/dygn) exponeras dessa patienter för ungefär de doser som din patient använder under sina skov.

Risk för QT-förlängning och Torsade de Pointes: Samtliga substanser har undersökts av AZCERT och är registrerade i databasen crediblemeds. Cetirizin och levocetirizin har inte kunnat ges en riskklassifikation då det saknas tillräckligt underlag för att göra en bedömning. Hydroxyzin är bedömd att ha ”conditional risk of TdP” det finns alltså en risk att utveckla TdP men endast under vissa förhållanden (ex höga doser, kombinerat med andra läkemedel som orsakar förlängd QT-tid).(4)

På grund av att de två första andragenerations-antihistaminerna terfenadin och astemizol visades kunna orsaka kardiella biverkningar som arytmier, hjärtstopp och död, troligen genom påverkan på repolariserande kaliumkanaler, har omfattande studier gjorts på alla andragenerations-antihistaminer (5). Sedan 2005 finns också regulatoriska krav på att studier av effekter på hjärtrytm (QT-förlängning) ska utföras innan läkemedel kan godkännas för försäljning. Levocetirizin är det enda av ovanstående preparat som testats på det viset och man kunde i studien inte se någon rytmpåverkan vid engångsdoser på 5 och 30 mg (motsvarande 10 och 60 mg Cetirizin).(6)
I djurstudier och andra säkerhetsstudier med surrogatmarkörer exempelvis klonade humana myokardceller har man visat att terfenadin och astemizol uppvisar kardiotoxicitet, att loratadin har förmågan att påverka kaliumkanaler i myokardiet men endast i koncentrationer långt över de som kan förväntas med kliniskt använda doser. För cetirizin har man inte kunnat visa kardiell påverkan. (5,7)
Däremot har man i en stor epidemiologisk studie kunnat se en ökad risk för arytmi med cetirizin (RR 7,9) men den absoluta risken var låg, 3,6 fall per 10 000 person-år. Totalt i studien var det 9 fall som exponerats för andragenerationens antihistaminer och av dem var det 2 fall som exponerats för cetirizin (8). Majoriteten av fallen i hela studien var över 50 år gamla (8 av 9 fall), men där presenterar man inte data för cetirizin separat.

I en farmakovigilansstudie flaggar man för att det finns signaler som talar för att arytmirisken vid cetirizinanvändning kan behöva undersökas ytterligare (9). Författarna gör sedan en uppföljande studie där man drar slutsatsen att cetirizin är ett säkert preparat avseende arytmirisk (10). Det finns dock metodologiska oklarheter i studien som gör att man tyvärr måste betrakta resultatet som opålitligt.

Det finns publicerade fallrapporter där cetirizin under specifika omständigheter (överdoser, njursvikt, hypokalemi, kombination med andra proarytmiska substanser mm.) har associerats till Torsades de Pointes (11-13).

Enligt produktresuméer för preparat innehållande cetirizin har intensiv klåda och/eller urtikaria rapporterats efter utsättning av cetirizin. Det finns även publicerade fallrapporter (14) och studier (15) där patienter som använt cetirizin under en längre tid (median 24 månader) vid utsättning fick klåda som uppstod inom 48 timmar. I de flesta fall återinsattes cetirizin och symtomen försvann. Andra strategier som prövades var långsam nedtrappning, byte till annan antihistamin eller behandling med topikal steroid. Man har inte kunnat hitta en klasseffekt och det saknas kunskap om bakomliggande mekanism, en möjlig men inte i alla av fallen tillfredsställande förklaring är att det är patientens underliggande sjukdom som återkommer vid utsättning.

Toleransutveckling vid långvarig behandling finns inte beskriven någonstans.

1. Atarax - FASS Vårdpersonal. Åtkomstdatum 07 juli 2022. https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19570405000014#pharmacokinetic.
2. ”Drug Result Levocetirizine - In-Depth Answers - Mechanism of Action - Mechanism of Action”. Åtkomstdatum 07 juli 2022. https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=headerLogout#.
3. Hydroxyzine. Åtkomstdatum 07 juli 2022. https://go.drugbank.com/drugs/DB00557.
4. Woosley RL, Heise CW , Gallo T, Tate J, Woosley D and Romero KA, www.CredibleMeds.org, QTdrugs List, [2022-07-07], AZCERT, Inc. 1457 E. Desert Garden Dr., Tucson, AZ 85718
5. Golightly, Larry K., och Leon S. Greos. ”Second-Generation Antihistamines”. Drugs 65, nr 3 (01 februari 2005): 341–84. https://doi.org/10.2165/00003495-200565030-00004.
6. Hulhoven, Réginald, Dominique Rosillon, Michel Letiexhe, Marie-Anne Meeus, Agnès Daoust, och Armel Stockis. ”Levocetirizine Does Not Prolong the QT/QTc Interval in Healthy Subjects: Results from a Thorough QT Study”. European Journal of Clinical Pharmacology 63, nr 11 (01 november 2007): 1011–17. https://doi.org/10.1007/s00228-007-0366-5.
7. Cataldi, Mauro, Marcus Maurer, Maurizio Taglialatela, och Martin K. Church. ”Cardiac Safety of Second-Generation H1-Antihistamines When Updosed in Chronic Spontaneous Urticaria”. Clinical & Experimental Allergy 49, nr 12 (2019): 1615–23. https://doi.org/10.1111/cea.13500.
8. Abajo, F. J. de, och L. A. Rodríguez. ”Risk of Ventricular Arrhythmias Associated with Nonsedating Antihistamine Drugs”. British Journal of Clinical Pharmacology 47, nr 3 (mars 1999): 307–13. https://doi.org/10.1046/j.1365-2125.1999.00885.x.
9. Poluzzi, Elisabetta, Emanuel Raschi, Brian Godman, Ariola Koci, Ugo Moretti, Marija Kalaba, Bjorn Wettermark, Miriam Sturkenboom, och Fabrizio De Ponti. ”Pro-Arrhythmic Potential of Oral Antihistamines (H1): Combining Adverse Event Reports with Drug Utilization Data across Europe”. PLOS ONE 10, nr 3 (18 mars 2015): e0119551. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119551.
10. Poluzzi, Elisabetta, I. Diemberger, M. De Ridder, A. Koci, M. Clo, A. Oteri, S. Pecchioli, m.fl. ”Use of Antihistamines and Risk of Ventricular Tachyarrhythmia: A Nested Case-Control Study in Five European Countries from the ARITMO Project”. European Journal of Clinical Pharmacology 73, nr 11 (01 november 2017): 1499–1510. https://doi.org/10.1007/s00228-017-2317-0.
11. Renard, S., M. Ostorero, S. Yvorra, Z. Zerrouk, E. Bargas, P. Bertocchio, S. Pracchia, och A. Ebagosti. ”[Torsades de pointes caused by cetirizine overdose]”. Archives Des Maladies Du Coeur Et Des Vaisseaux 98, nr 2 (februari 2005): 157–61.
12. Chodorowski, Zygmunt, Jacek Sein Anand, och Hanna Kujawska. ”[Fatal suicidal intoxication with cetirizine in patient with anorexia--a case report]”. Przeglad Lekarski 61, nr 4 (2004): 433–34.
13. Tsuruoka, Shuichi, Takashi Ioka, Michi Wakaumi, Koh-ichi Sakamoto, Hitoshi Ookami, och Akio Fujimura. ”Severe Arrhythmia as a Result of the Interaction of Cetirizine and Pilsicainide in a Patient with Renal Insufficiency: First Case Presentation Showing Competition for Excretion via Renal Multidrug Resistance Protein 1 and Organic Cation Transporter 2”. Clinical Pharmacology and Therapeutics 79, nr 4 (april 2006): 389–96. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2005.12.302.
14. Ekhart, Corine, Petra van der Horst, och Florence van Hunsel. ”Unbearable Pruritus After Withdrawal of (Levo)Cetirizine”. Drug Safety - Case Reports 3, nr 1 (december 2016): 16. https://doi.org/10.1007/s40800-016-0041-9.
15. Chung, Amy H., Lois La Grenade, och Lisa M. Harinstein. ”Pruritus after Discontinuation of Cetirizine”. Therapeutic Advances in Drug Safety 10 (2019): 2042098619859996. https://doi.org/10.1177/2042098619859996.