Orfenadrin, klorzoxazon, baklofen - verkningsmekanism, beroendepotential

Fråga: Frågan gäller verkningsmekanismerna för orfenadrin, klorzoxazon samt baklofen som alla verkar muskelavslappnande. Man önskar även ett klargörande kring risken att utveckla ett beroende av respektive substans.

Sammanfattning: Orfenadrin, klorzoxazon samt baklofen har olika verkningsmekanism. Gemensamt för preparaten är att verkningsmekanismerna inte är fullständigt klarlagda.
Utifrån tillgänglig litteratur ter sig beroendepotentialen för de tre preparaten vara låg.

Svar: Orfenadrin, verkningsmekanism

Orfenadrin är ett muskelavslappnande medel som verkar centralt och har effekt på kramptillstånd i skelettmuskulatur; muskler med normal tonus påverkas inte, liksom förmågan till viljestyrd rörelse [1]. Den exakta verkningsmekanismen är inte känd. Preparatet har ingen direkt avslappnande effekt på skelettmuskulatur. Orfenadrin har en analgetisk effekt, vilket tros skulle kunna bidra till dess muskelavslappnande effekt. Orfendarin har vidare en antikolinerg effekt, samt viss antihistaminerg verkan. [2]
Orfenadrin fungerar även som en NMDA-receptor antagonist [3].
Den antihistaminerga effekten, liksom funktionen som NMDA-receptorantagonist tros kunna bidra till den analgetiska effekten av orfenadrin. I en in-vitro-studie har man dessutom visat att orfenadrin även blockerar spänningsstyrda natriumkanaler som är involverade i nociception, vilket bedöms kunna vara en bidragande mekanism till den analgetiska effekten av orfenadrin. [4]

Orfenadrin, finns risk för beroende?

Frågan kring beroendepotential för orfenadrin har tidigare utretts av en Uppsalas läkemedelsinformationscentral. Man kom då fram till att orfenadrin verkar ha viss missbrukspotential. [5]
Enligt databaserna Clinical Key samt Micromedex kan orfenadrin ge eufori och preparatet ska ha missbrukats för dess euforiska effekt. Den humörhöjande effekten kan dessutom komma redan vid terapeutiska doser. [2,6] Enligt databasen UpToDate ska orfenadrin användas med försiktighet till patienter med substansbrukssyndrom i anamnesen [3]. För Norflex (aktiv substans - orfenadrin) som är registrerat i Sverige finns dock inte någon sådan varning i FASS [1].

I en systematisk litteraturöversikt från 2022 där man tittat på missbruk av fem olika centralt verkande antikolinergika (varav orfenadrin var ett av preparaten) fann man två fallrapporter (från 1987 och 1988) där missbruk av orfenadrin beskrivits. [7]
I en genomgång av uppgifter från en tysk farmakovigilansdatabas under åren 1993-2013 gällande missbruk av icke-opioid analgetika samt centralt verkande muskelrelaxantia fann man inga rapporter gällande missbruk av orfenadrin. I samband med denna genomgång gjorde även artikelförfattarna en litteratursökning där man fann tre fallrapporter (från 1975, 1985 samt 1988) gällande missbruk av orfenadrin. [8]
I en farmakoepidemiologisk studie från Norge där man tittat på användningen (under år 2004) och missbrukspotentialen av två antikolinerga medel (biperiden och orfenadrin) fann man att missbrukspotentialen verkade liten, även hos de patienter där det fanns en stark misstanke om missbruk av bensodiazepiner. [9]
I WHO:s databas för biverkningsrapporter finns 3811 biverkningsrapporter för orfenadrin. Utav samtliga rapporter gäller cirka 0,4 % (14 stycken) missbruk eller beroende. [10] Kvaliteten på biverkningsrapporterna i denna databas kan variera, men siffran antyder att risken för missbruk och beroende av orfenadrin är liten.
Utifrån ovanstående funna studier, ett fåtal äldre fallrapporter samt siffror från VigiAccess verkar beroendepotentialen för orfenadrin sammanfattningsvis vara låg.

Klorzoxazon, verkningsmekanism

Klorzoxazon är ett centralt verkande muskelavslappnande medel [11], men liksom för orfenadrin är verkningsmekanismen inte fullständigt klarlagd. Studier har visat att klorzoxazon verkar på ryggmärgsnivå och i subkortikala delar av hjärnan, där impulsöverföringen i polysynaptiska reflexbanor hämmas. Detta tros leda till en avslappnande effekt på kramptillstånd i skelettmuskulaturen. Den terapeutiska effekten av klorzoxazon tros också vara relaterat till dess sedativa egenskaper. [12,13]
Till skillnad från orfenadrin har klorzoxazon dock inte några signifikanta antikolinerga egenskaper [12].

Klorzoxazon, finns risk för beroende?

Enligt tillverkarna finns på gruppnivå risk för missbruk och felaktig användning av medel som verkar skelettmuskelavslappnande. Dock är risken för missbruk och felaktig användning av klorzoxazon inte känd. [11]
Vid sökning i flera olika databaser hittas inga uppgifter angående risk för beroende [12–15].

I WHO:s databas för biverkningsrapporter finns 1217 biverkningsrapporter för klorzoxazon. Av dessa rapporter gäller cirka 0,4 % (5 stycken) missbruk eller beroende. [10] Detta torde antyda att risken för missbruk och beroende av klorzoxazon är liten.

Baklofen, verkningsmekanism

Baklofen är en strukturell analog till den inhibitoriska signalsubstansen GABA och hämmar mono- och polysynaptiska reflexöverföring på ryggmärgsnivå, troligen genom att stimulera GABA-B-receptorer. Detta medför en minskad frisättning av de excitatoriska signalsubstanserna glutamat och aspartat. Den neuromuskulära transmissionen påverkas inte. [16]
Den exakta verkningsmekanismen för baklofen är dock inte fullständigt klarlagd, och verkan på strukturer ovan ryggmärgen skulle kunna bidra till baklofens kliniska effekt. Baklofen har en allmän dämpande effekt på centrala nervsystemet och ger bland annat sedation och andningsdepression. [17]

Baklofen, finns risk för beroende?

Enligt tillverkarna har fall av felaktig användning, missbruk och beroende rapporterats för baklofen.
Man uppmanar till försiktighet vid anamnes på substansbruk och att man hos patienter är uppmärksam på symtom på felaktig användning, missbruk eller beroende. [16]

I genomgången från den tyska farmakovigilansdatabasen gällande missbruk av icke-opioid analgetika samt centralt verkande muskelrelaxantia fann man inga rapporter gällande missbruk av baklofen och vid litteratursökningen fann man en fallrapport avseende missbruk av baklofen (från 2011) [8]. Fallrapporten gällde en 61-årig kvinna som använt baklofen under flera månader då hon upplevt att det fått henne att tänka klarare. Hon uppvisade toleransökning och drabbades av delirium i samband med utsättning av baklofen. [18]

Vid litteratursökning hittas ytterligare två fallrapporter gällande missbruk av baklofen.
Ett fall gällde en 36-årig man som tog högre doser av baklofen än ordinerat i humörhöjande syfte. I rapporten konkluderar man att man inte kan utesluta att baklofen har missbrukspotential på grund av att preparatet kan ge eufori. [19]
Det andra fallet gällde en 24-årig man som tog högre doser av baklofen än ordinerat då detta gav honom en känsla av välmående. Han beskrev ett drogsug och då man minskade dosen fick han abstinenssymtom såsom sömnsvårigheter och tremor i händerna. [20]

En brittisk internetbaserad undersökning med 1500 deltagare visade en självrapporterad livstidsprevalens av missbruk av baklofen på 1,3 % [21].
I WHO:s databas för biverkningsrapporter finns 35067 biverkningsrapporter för baklofen. Av dessa rapporter gäller cirka 0,7 % (228 stycken) missbruk eller beroende. [10]

Abrupt utsättning av baklofen, utan föregående gradvis nedtrappning, kan leda till abstinenssymtom såsom ökad spasticitet, hallucinationer och kramper [16]. Vid abrupt utsättning av intratekal behandling med baklofen kan symtomen bli mycket svåra, och i värsta fall leda till multiorgansvikt och död [17]. Abstinens kan vara en del av ett beroendesyndrom. Dock kännetecknas ett beroende även av drogsug, kontrollförlust, fortsatt användning trots skadliga konsekvenser, ökad tolerans samt att användningen prioriteras framför andra aktiviteter och förpliktelser. För att det ska klassas som ett beroendesyndrom behöver man uppvisa flera av dessa symtom. [22]
De ovanstående funna fallrapporterna skulle kunna beskriva beroendesyndrom, men utifrån att endast enstaka rapporter hittats verkar beroendepotentialen för baklofen ändå vara låg.

1. Norflex® - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 08 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19670407000026
2. Orphenadrine - ClinicalKey [Internet]. [citerad 08 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/#!/content/drug_monograph/6-s2.0-1483
3. Orphenadrine: Drug information - UpToDate [Internet]. [citerad 09 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://tinyurl.com/23h5vyzd
4. Desaphy JF, Dipalma A, De Bellis M, Costanza T, Gaudioso C, Delmas P, m.fl. Involvement of voltage-gated sodium channels blockade in the analgesic effects of orphenadrine. Pain. april 2009;142(3):225–35.
5. Norflex som ett likvärdigt alternativ för Paraflex? [Internet]. [citerad 09 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://svelic.se/utredning/?id=14-646
6. Drug Result Page - In-Depth Answers - Mechanism of Action - Mechanism of Action [Internet]. [citerad 09 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://tinyurl.com/mr35m8by
7. Chiappini S, Mosca A, Miuli A, Semeraro FM, Mancusi G, Santovito MC, m.fl. Misuse of Anticholinergic Medications: A Systematic Review. Biomedicines. 01 februari 2022;10(2):355.
8. Gahr M, Freudenmann RW, Eller J, Schönfeldt-Lecuona C. Abuse liability of centrally acting non-opioid analgesics and muscle relaxants--a brief update based on a comparison of pharmacovigilance data and evidence from the literature. Int J Neuropsychopharmacol. juni 2014;17(6):957–9.
9. Gjerden P, Bramness JG, Slørdal L. The use and potential abuse of anticholinergic antiparkinson drugs in Norway: a pharmacoepidemiological study. Br J Clin Pharmacol. februari 2009;67(2):228–33.
10. VigiAccess [Internet]. [citerad 20 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://www.vigiaccess.org/
11. Klorzoxazon Evolan - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 08 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20181221000056#pharmacodynamic
12. Chlorzoxazone - ClinicalKey [Internet]. [citerad 09 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/#!/content/drug_monograph/6-s2.0-123
13. Drug Result Page - In-Depth Answers [Internet]. [citerad 08 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://tinyurl.com/392xzpj6
14. PubMed [Internet]. PubMed. [citerad 13 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
15. Chlorzoxazone: Drug information - UpToDate [Internet]. [citerad 09 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://tinyurl.com/ycy3bchk
16. Baklofen Mylan - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 08 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19861107000090#pharmacokinetic
17. Baclofen - ClinicalKey [Internet]. [citerad 09 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/#!/content/drug_monograph/6-s2.0-56
18. Nasti JJ, Brakoulias V. Chronic baclofen abuse and withdrawal delirium. Aust N Z J Psychiatry. januari 2011;45(1):86–7.
19. Ghosh S, Bhuyan D. Baclofen Abuse due to Its Hypomanic Effect in Patients with Alcohol Dependence and Comorbid Major Depressive Disorder. Clin Psychopharmacol Neurosci Off Sci J Korean Coll Neuropsychopharmacol. 31 maj 2017;15(2):187–9.
20. Das S, Palappalllil DS, Purushothaman ST, Rajan V. An Unusual Case of Baclofen Abuse. Indian J Psychol Med. 2016;38(5):475–6.
21. Kapil V, Green JL, Le Lait MC, Wood DM, Dargan PI. Misuse of the γ-aminobutyric acid analogues baclofen, gabapentin and pregabalin in the UK. Br J Clin Pharmacol. juli 2014;78(1):190–1.
22. ICD-10 Version:2016 [Internet]. [citerad 20 mars 2023]. Tillgänglig vid: https://icd.who.int/browse10/2016/en#/F10-F19