Olumiant (baricitinib) och graviditet

Fråga: Vilken dokumentation finns det för effekten av exponering för baricitinib under tidig graviditet? Frågan gäller en kvinna som är mycket tidigt gravid ca v 4-5. Medicinerad med baricitinib, men avslutade behandlingen så fort som hon tog positivt graviditetstest. Nu orolig. Jag har läst det som finns att läsa på nätet inklusive Janusinfo och EMA. Finns någon nyare information angående detta läkemedel och graviditet? Patienten undrar om hon bör göra abort.

Sammanfattning: Kontraindikationen för substansen under graviditet grundar sig på teoretiska övervägningar, djurstudier och brist på data hos människan.
För den efterfrågade substansen finns det endast en rapport av en kvinna som under första trimestern exponerades för baricitinib; inga negativa effekter för barnet kunde konstateras. För en annan JAK-hämmare, tofacitinib, finns det fler rapporter. Incidensen av negativa utfall i dessa studier bedöms som jämförelsebara med den i allmänna befolkningen och i populationen av patienter med reumatoid artrit.
Siffrorna är dock små, varför försiktighet och uppföljning rekommenderas.

Svar: Senaste uppdatering av den nämnde artikeln på Janusinfo om fosterpåverkan av baricitinib är från 2018-03-02 [1].

Baricitinib (LY3009104, INCB028050, INCB28050) är en hämmare på en signalkaskad som är kallad för JaK (Janus Kinase, Just another kinase). Kaskaden aktiveras av cytokinreceptorer efter interaktion med t.ex. interleukiner eller interferoner och har en indirekt modulerande effekt på genuttryck och påverkar cellproliferation och immunsvar. Substanser som hämmar denna kaskad används därför i samband med autoimmuna sjukdomar och vissa former av cancer. [2]
I baricitinibs SPC finns en kontraindikation för behandling med substansen under graviditet, vilken grundar sig i resultat från djurstudier och teoretiska övervägningar. När mycket höga doser gavs till gravida råttor och kaniner (10 respektive 39 gånger högre exponering än normal dosering hos människa) observerades minskad tillväxt och skelettskador på deras avkommor. I djurstudier sågs ingen påverkan vid exponeringar som var två gånger så höga som en exponering vid en vanlig dosering hos människa. [3]
En användning för behandling av svåra fall av COVID-19 har föreslagits [4].

En sökning i Medline finner en fallbeskrivning av en 43-årig gravid kvinna som behandlades med baricitinib under hela första trimestern. Efter utsättning av baricitinib följdes kvinnan upp; resten av graviditeten rapporterades utan komplikationer. Barnet föddes vecka 38 med planerad Sectio p.g.a. moderns ålder och tidigare kejsarsnitt och rapporterades vara normalviktig (3200 g) och -lång (50 cm). Vid uppföljning vid nio månaders ålder fann man en normal motorisk utveckling och tillväxt. [5]

Fler rapporter av exponering under graviditeten går inte att finna; däremot finns det rapporter om kvinnor som exponerades för tofacitinib, en annan JAK-hämmare:
I en retrospektiv utvärdering av studiedata identifierades 11 gravida kvinnor med ulcerös kolit som exponerades för tofacitinib. Det rapporterades att fyra friska barn föddes, en kvinna beslöt sig att avbryta graviditeten p.g.a. exponeringen, en medicinsk abort rapporterades utan att skälen angavs, två spontana aborter och 3 deltagare där utfallet var okänt beskrevs. [6]
I en motsvarande utvärdering av patienter med reumatoid artrit och psoriasis identifierades 47 kvinnor (reumatoid artrit: 31, psoriasis: 16) som under graviditeten exponerades för tofacitinib, varav 13 i kombination med metotrexat och en kvinna, där behandlingen var blindad vid publikationstidpunkten. 25 barn rapporterades friska vid förlossningen, ett barn föddes med pulmonalstenos (monoterapi), sju fall av spontanabort (monoterapi: 4; kombination med metotrexat: 3) och åtta medicinska aborter (monoterapi: 4; kombination med metotrexat: 3; blindad: 1). För sex barn fanns inga data för uppföljning (lost to follow-up). I jämförelse med data från allmänna befolkningen och från andra patientgrupper med psoriasis och reumatoid artrit bedöms dessa siffror som jämförelsebara, dock med reservation för att det är få fall som ingår i undersökningen. [7]

För exponeringar mycket tidig i graviditeten finns det så kallade ”all-or-none”-konceptet som utgår från att en skada i detta tidiga skede (första fyra veckor efter senaste mens respektive första två veckor efter konception) leder vid en tillräcklig hög exponering till en spontan abort; exponeringar som inte når denna tröskel räcker inte till för en skada. Det finns undantag från detta, dock få, varför konceptet ändå anses vara valid [8].

1. Nörby U, Sköld PD. Janusmed fosterpåverkan baricitinib [Internet]. Region Stockholm; 2018 [cited 2020 Dec 17]. Available from: https://janusmed.sll.se/#/home
2. Kontzias A, Kotlyar A, Laurence A, Changelian P, O’Shea JJ. Jakinibs: A New Class of Kinase Inhibitors in Cancer and Autoimmune Disease. Curr Opin Pharmacol. 2012 Aug;12(4):464–70.
3. Olumiant - FASS Vårdpersonal [Internet]. [cited 2020 Dec 18]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20160127000018&docType=6&scrollPosition=296.6666564941406#preclinical-safety
4. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, Tomashek KM, Wolfe CR, Ghazaryan V, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine [Internet]. 2020 Dec 11 [cited 2020 Dec 18]; Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2031994
5. Costanzo G, Firinu D, Losa F, Deidda M, Barca MP, Giacco SD. Baricitinib exposure during pregnancy in rheumatoid arthritis: Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease [Internet]. 2020 Feb 3 [cited 2020 Dec 17]; Available from: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1759720X19899296?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed
6. Mahadevan U, Dubinsky MC, Su C, Lawendy N, Jones TV, Marren A, et al. Outcomes of Pregnancies With Maternal/Paternal Exposure in the Tofacitinib Safety Databases for Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis. 2018 Nov 29;24(12):2494–500.
7. Clowse MEB, Feldman SR, Isaacs JD, Kimball AB, Strand V, Warren RB, et al. Pregnancy Outcomes in the Tofacitinib Safety Databases for Rheumatoid Arthritis and Psoriasis. Drug Saf. 2016 Aug;39(8):755–62.
8. Adam MP. The all‐or‐none phenomenon revisited. Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology. 2012 Aug 1;94(8):664–9.