Effekt av diazepam på körförmågan över tid

Fråga: Hur länge varar effekten av en singeldos av diazepam? På röntgenavdelningen har man en fungerande rutin med diazepam iv 1-5 mg. Dagpatienter går hem efter utförd undersökning. Frågan som nu har kommit upp är: när är patienten inte längre rattonykter på en dos diazepam? Halveringstiderna är ju lite oförutsägbara och jag kan inte komma med något bra råd, behöver hjälp. Om det inte går att säga något (juridiskt) användbart alls så är byte av sederingsmedel till annan bensodiazepin eller något annat sederingsmedel ett alternativ.

Sammanfattning: Diazepam har både en lång halveringstid, aktiva metaboliter som delvis behöver en längre tid att elimineras än modersubstansen och en stor variation i kinetiken och i effekt. Ett konkret råd avseende förmågan att köra en bil kan därför inte ges. Alfa-2-agonister och särskilt dexmedetomidin har fördelar genom en kortare halveringstid och frånvaron av aktiva metaboliter.

Svar: Diazepam
Diazepam är en långverkande bensodiazepin. Efter intravenös administrering sjunker plasmakoncentrationen fort inom de första 8-12 timmarna; i en studie med sju friska försökspersoner uppmättes en initial halveringstid under denna distributionsfas på 1,5 h [1]. Under den följande betafasen är det framförallt metabolismen och eliminationen av diazepam som är koncentrationsbestämmande; under denna fas har man i olika studier uppmätt en terminal halveringstid på mellan 20-70 timmar [1–3]. Utöver modersubstansen uppstår en rad aktiva metaboliter; de viktigaste är desmetyldiazepam, temazepam och oxazepam där ffa desmetyldiazepams halveringstid överstiger den av modersubstansen och anges med 50-120 timmar [4]. Vid oral administration av samma dos diazepam har det noterats en upp till 30-faldig variation i plasmakoncentrationen mellan individer 1,5 timmar efter administrationen [4]. Ett koncentrations-effektsamband har man dock inte kunnat etablera för bensodiazepiner [2].

Regelverk
Varningstriangeln för läkemedel som kan påverka körförmågan avskaffades 2007 inte minst pga av den mycket varierande effekten av de olika läkemedel hos olika individer [5]; ansvaret för att bedöma hur påverkad man är åligger i dag den enskilde föraren, läkaren har dock en informationsskyldighet [6,7].

Utifrån den befintliga dokumentationen är det inte möjligt att predicera när en okänd patient kan vara kapabel att köra bil igen efter behandling med diazepam för att farmakokinetiken varierar så pass mycket och p.g.a. att kopplingen mellan farmakokinetiken och effekt är väldigt svagt.
Därför krävs det en individuell bedömning av patienten.

Möjliga alternativ
Oavsett substans krävs det en individuell bedömning; användning av andra substanser är dock försedd med färre faktorer som kan inverka.
För att komma till en enklare bedömning är substanser som i första hand har en kortare halveringstid, i andra hand en mindre benägenhet till toleransbildning och ev. en mindre fettlöslighet (det sistnämnda lär vara av minst betydelse vid engångsdoser) att föredra; ett alternativ i så fall skulle, om den kliniska situationen skulle tillåta det, vara alfa-2-receptoragonister som klonidin eller dexmedetomidin.
Klonidin har en halveringstid på 10-20 timmar, och njurfunktionen är avgörande; vid en sänkt njurfunktion kan alltså halveringstiden förlängas avsevärt [8].
Dexmedetomidins kinetik beskrivs bäst med en två-kompartment-modell med en snabb initial minskning av plasmakoncentrationen under distributionsfasen; halveringstiden under denna fas anges med 6 minuter. Den terminala halveringstiden under betafasen anges med 1,9-2,5 (max 3,7) timmar [9]. Detta och den utförligare dokumentationen av dess sederande egenskaper kan vara en fördel för dexmedetomidin före klonidin för användning i sederande syfte; under dessa omständigheter kan man förvänta sig att 96% av substansen har lämnat kroppen efter mellan 10 och 12,5 och senast efter 18,5 timmar vilket i regel likställs med att man inte förväntar sig en klinisk effekt. Dexmedetomidins elimineras efter en extensiv metabolism i levern via både flera enzymer av CYP-familijen och via glukuronidering; personer med nedsatt leverfunktion kan därför få en förlängd halveringstid. Metaboliterna är inaktiva eller lågaktiva och bidrar inte väsentligt till den farmakologiska effekten [9].

1. Klotz U, Antonin KH, Bieck PR. Comparison of the pharmacokinetics of diazepam after single and subchronic doses. Eur J Clin Pharmacol. 1976;10(2):121–6.
2. Altamura AC, Moliterno D, Paletta S, Maffini M, Mauri MC, Bareggi S. Understanding the pharmacokinetics of anxiolytic drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013 Apr;9(4):423–40.
3. Valium Roche SPC [Internet]. U.S. Food and Drug Administration; Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/013263s094lbl.pdf
4. Mandelli M, Tognoni G, Garattini S. Clinical pharmacokinetics of diazepam. Clin Pharmacokinet. 1978 Feb;3(1):72–91.
5. Liliemark J, Johansson K. Utökad information på bipacksedeln och rådgivning ersätter varningstriangeln. Läkartidningen. 2005 Jun 10;102:24–5.
6. Läkemedelsboken: Trafik, riskfyllt arbete och läkemedel [Internet]. Läkemedelsboken. 2016 [cited 2021 Feb 23]. Available from: https://lakemedelsboken.se/kapitel/lakemedelsanvandning/trafik_riskfyllt_arbete_och_lakemedel.html#Regelverket-om-lakemedel-och-bilkorning
7. 4 § Lag (1951:649) om straff för vissa trafikbrott | Lagen.nu [Internet]. 2021 [cited 2021 Feb 23]. Available from: https://lagen.nu/1951:649
8. SPC Catapres inj 150 mkg/ml Boehringer Ingelheim Ltd [Internet]. Boehringer Ingelheim Limited, Ellesfield Avenue, Bracknell, Berkshire, RG12 8YS; 2017. Available from: https://vardgivarwebb.regionostergotland.se/pages/233476/SPC%20Catapres%20inj%20150%20mkg_ml%20Boehringer%20Ingelheim%20Ltd.pdf
9. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS Dexdor [Internet]. Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland; 2016 [cited 2021 Feb 24]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dexdor-epar-product-information_en.pdf