Ekvipotent dos peroralt budesonid jämfört med prednisolon avseende osteoporosrisk

Fråga: Vilken dos prednisolon motsvarar 9 mg peroralt budesonid avseende systemisk exponering och frakturrisk? Bör man sätta in kalk- och d-vitamin som man gör med långvarigt behandlade patienter med >5 mg prednisolon vid inflammatorisk tarmsjukdom? Frågan gäller en patient som behandlas med 9 mg Entocort under lång tid (>3 mån) och har konstaterad osteopeni.

Sammanfattning: I studier på bentäthet och frakturrisk vid budesonidbehandling finns data på att bentätheten kan minska vid långtidsbehandling med doser kring 9 mg. Biotillgänglighet av peroralt budesonid kan variera mellan 10–20 % och det finns således en stor interindividuell variation avseende systemexponering. Även om det inte går att säga säkert hur hög systemexponeringen är hos den enskilda patienten bedöms det vid höga doser budesonid rimligt att följa samma riktlinjer som för långvarig prednisolonbehandling avseende osteoporosprofylax.

I studier har man vid doser <3 mg inte observerat ökad frakturrisk. Minskning av bentäthet har observerats i studier vid medeldos budesonid 7-9 mg/dygn, men var dosgränsen går för när budesonid kan påverka bentätheten går inte att fastställa utifrån den information vi har funnit. Vi har funnit en konverteringstabell där ekvivalent dos avseende antiinflammatorisk effekt av 5 mg prednisolon motsvarar 1,25 mg budesonid. Konverteringstabellen baseras på antiinflammatorisk potens, förefaller inte ta hänsyn till olika farmakokinetik och går inte heller att rakt av extrapolera till effekt på bentätheten.

Svar: Budesonid finns för administrering i inhalation, peroralt samt rektalt (1). Frågan om systemisk exponering av peroralt budesonid jämfört med prednisolon har utretts vid läkemedelsinformationscentraler tidigare (2-4). I utredningarna fann man inga konverteringstabeller för systemisk effekt för budesonid och den samlade bedömningen var att dosjämförelse med prednisolon är vanskligt p.g.a. olika farmakokinetiska egenskaper hos läkemedlen.

Budesonid verkar främst lokalt i tarmen då läkemedlet genomgår en hög första passage-metabolism i levern och systemexponeringen blir därför lägre än för prednisolon (5). Biotillgängligheten för budesonid har i en publikation rapporterats vara mellan 9-12% hos friska frivilliga och mellan 11-21 % hos patienter med Mb Crohn (6). Budesonid är mer potent än prednisolon där affiniteten för glukokortikoidreceptorn enligt råttstudier kan beskrivas med förhållandet 1:15 (6). Budesonid 9 mg ger dock generellt upphov till mindre systembiverkningar än prednisolon 40 mg (3).

Systemiska effekter

I kliniska riktlinjer saknas rekommendation för hur den systemiska exponeringen budesonid ska värderas i relation till prednisolon och osteoporosprofylax (7-9).

Studier har visat motstridiga resultat avseende effekter på HPA (hypothalamus-pituitary-adrenal)-axeln vid behandling med budesonid. I en studie på 24 friska frivilliga observerades dosberoende suppression av kortisol-nivåer efter 5 dagars behandling med budesonid. Kortisolnivåerna i plasma minskade för alla doser budesonid (3-15 mg) vid jämförelse med placebo, men nådde inte lika låg nivå som vid jämförelse med prednisolon 20 mg. Andra studier har inte visat påverkan på kortisolnivåer, även efter långtidsbehandling med budesonid 9 mg mer än ett år (6). Att resultaten i studierna varierar kan åtminstone delvis förklaras av att varierande biotillgänglighet för budesonid hos olika individer.

Bentäthet och frakturrisk

Det är känt att glukokortikoider kan påverka bentätheten negativt vid systemisk exponering. Bentätheten i axialskelettet påverkas mer än andra lokaler. Den största minskningen av bentäthet brukar observeras under det första året med glukokortikoidbehandling (10).

I en observationell studie på patienter med Mb Crohn (n=138) studerades bentätheten hos patienter med budesonidbehandling (medeldos 8,5 mg/dygn, range 6–9 mg), prednison (medeldos 10,5 mg/dag, range 5-15 mg) respektive icke-glukokortikoidbehandling (antibiotika, 5-ASA, azatioprin). Prednison, vars aktiva metabolit är prednisolon, är ekvipotent med prednisolon (11). Uppföljningstiden i studien var två år. Patienterna behandlades med kalk- och D-vitamintabletter under studietiden. Hos budesonidbehandlade patienter (n=48) hade bentätheten i ländryggen minskat med i snitt 2,36% efter 1 år (statistisk signifikant skillnad jämfört med baseline och jämfört med icke-glukokortikoidbehandlade patienter). Motsvarande minskning i prednisongruppen var 0.61% och fyndet var inte statistiskt signifikant jämfört med baseline (p = 0,48). Andel patienter med mer än 2 % minskning av bentätheten i ländryggen per år var signifikant högre i budesonidgruppen jämfört med icke-steroidbehandlade patienter samt även jämfört prednisongruppen efter 1 år (10).

En fall-kontroll studie jämförde frakturrisk vid behandling med olika glukokortikoider (n=124 655). Vid prednisolonbehandling observerades en dos-beroende frakturrisk som startade vid dos kring 6,7 mg/dygn. Budesonid var inte associerad med ökad frakturrisk, men doserna som användes var låga <3 mg/dag (12). Författarna anger en ekvivalent dos avseende antiinflammatorisk effekt där 5 mg prednisolon motsvarar 1,25 mg budesonid. Konverteringstabellen saknar referens, men verkar baseras på antiinflammatorisk potens, förefaller inte ta hänsyn olika farmakokinetik mellan substanserna och den går sannolikt inte heller att rakt av extrapolera till effekt på bentätheten (12).

I en öppen randomiserad kontrollerad prövning (N=272) jämfördes bentäthetsmätning två år efter behandling med budesonid (medeldos 6,8 mg/dag) med prednisolon (medeldos 14,9 mg/dygn). Både glukokortikoid-naiva och glukokortikoid-behandlade patienter inkluderades. I gruppen som före inkludering var glukokortikoid-naiva såg man efter 24-mån behandling en något mindre negativ effekt på bentätheten med budesonid jämfört med prednisolon (minskning av T-score med -1,04 % hos budesonidbehandlade patienter jämfört med -3,84% hos prednisolonbehandlade patienter (P <0 ,002) (13). Eftersom placebokontroll saknades går det inte att utesluta att minskningen i bentäthet i budesonidgruppen var relaterad till grundsjukdomen. Det går inte heller att avgöra hur den undersökta dosen prednisolon förhåller sig till lägre doser prednisolon än de i studien använda (medel ca 15 mg prednisolon).

Vår bedömning är att vid behandling med 9 mg peroralt budesonid skulle den systemiska exponeringen och påverkan på bentätheten kunna motsvara doser >5 mg peroralt prednisolon. Det föreligger sannolikt stor interindividuell variation p.g.a. varierande biotillgänglighet. Som en försiktighetsåtgärd bör man därför sträva efter en så kort behandlingstid som möjligt med höga doseringar budesonid. Vid långvarig behandling med budesonid kan det också vara rimligt att följa samma riktlinjer som för långtidsbehandling prednisolon vad gäller osteoporosprofylax. Var dosgränsen går för när budesonid kan påverka bentätheten går inte att fastställa utifrån den information vi har funnit.

1. Sökning budesonid, 2023-03-11, via www.fass.se
2. RELIS database 2019; Dosering og systemisk effekt av prednisolon versus budesonid. id.nr. 7885, RELIS Midt-Norge. (www.svelic.se)
   
3. RELIS database 2017; Finns konverteringstabell för budesonid mot prednisolon?. id.nr. 24754, DRUGLINE. (www.svelic.se)
4. RELIS database 2018; Minst biverkningar av Entocort (budesonid) 5 mg eller prednisolon 2,5 mg? id.nr. 24943, DRUGLINE. (www.svelic.se)
5. Prantera, Cosimo, and Stefano Marconi. “Glucocorticosteroids in the treatment of inflammatory bowel disease and approaches to minimizing systemic activity.” Therapeutic advances in gastroenterology vol. 6,2 (2013): 137-56. doi:10.1177/1756283X12473675. PMID: 23503968.
6. Edsbäcker, Staffan, and Tommy Andersson. “Pharmacokinetics of budesonide (Entocort EC) capsules for Crohn's disease.” Clinical pharmacokinetics vol. 43,12 (2004): 803-21. doi:10.2165/00003088-200443120-00003. PMID: 15355126.
7. Gordon H, Burisch J, Ellul P, et al. ECCO Guidelines on Extraintestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2024;18(1):1-37. doi:10.1093/ecco-jcc/jjad108. PMID: 37351850.
8. Nationellt programområde mag- och tarmsjukdomar. Nationellt vårdprogram för vuxna med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Senaste översyn 2023-01-16. Nås via: https://svenskgastroenterologi.se
9. Vårdprogram för osteoporos Svenska Osteoporossällskapet 2020/2021 Senaste översyn: 2021-05-02. Nås via: Vårdprogram för osteoporos - Svenska Osteoporossällskapet (www.svos.se)
10. Cino, Maria, and Gordon R Greenberg. “Bone mineral density in Crohn's disease: a longitudinal study of budesonide, prednisone, and nonsteroid therapy.” The American journal of gastroenterology vol. 97,4 (2002): 915-21. doi:10.1111/j.1572-0241.2002.05609. PMID: 12003427.
11. Comparison of systemic glucocortiocoid preparations. Table/Grapic 64138 Version 23.0 in UpToDate (databas). Citerad 2024-03-12.
12. Vestergaard, Peter et al. “Fracture risk associated with different types of oral corticosteroids and effect of termination of corticosteroids on the risk of fractures.” Calcified tissue international vol. 82,4 (2008): 249-57. doi:10.1007/s00223-008-9124-7. PMID: 18414920.
13. Schoon, Erik J et al. “Bone mineral density in relation to efficacy and side effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease.” Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association vol. 3,2 (2005): 113-21. doi:10.1016/s1542-3565(04)00662-7. PMID: 15704045.