Diazepam vid levercirros/leversvikt och risk för leverencefalopati

Fråga: Är verkligen en mindre iv engångdos diazepam tillräckligt för att utlösa encefalopati vid levercirrhos och eventuell leversvikt? Ska enligt FASS ej användas då på grund av risk för leverencefalopati. Frågan gäller användning vid MR-undersökning där det är vanligt med 0,5 - 1 ml diazepam iv för sedering men rutin finns ej för att först undersöka om grav leversvikt föreligger hos dessa patienter.

Sammanfattning: En engångsdos av en bensodiazepin till patienter med levercirrhos medför troligen låg risk för utveckling av allvarlig leverencefalopati utifrån de data som finns publicerade. Midazolam kan ha farmakokinetiska fördelar gentemot diazepam, är ej kontraindicerat vid leversvikt, och nämns även bland acceptabla sederingsalternativ i nationella vårdprogrammet för levercirros.

Svar: Flera mekanismer har föreslagits ligga bakom uppkomsten av leverencefalopati vid levercirros. Bland de mest studerade tänkbara orsakerna återfinns förhöjd nivå av ammoniak i blodet som tros dels leda till störningar i hjärnans elektriska aktivitet, dels bidra till hjärnödem. Vidare har störningar i GABA/glutamat-systemet och andra neurotransmittorsystem föreslagits bidra till uppkomst av leverencefalopati, utöver flertalet andra tänkbara och potentiellt samverkande mekanismer såsom oxidativ stress, sänkt glukosmetabolism i hjärnan och ökad permeabilitet i blod-hjärnbarriären [1].

Produktresumén för diazepam gör gällande att detta läkemedel är kontraindicerat vid svår leverinsufficiens och kan påskynda utvecklingen av leverencefalopati. Vidare beskrivs att halveringstiden, som varierar mellan 20-70 timmar för diazepam, ofta är förlängd vid leverinsufficiens och att en dossänkning bör övervägas i dessa fall [2].

Vid en litteratursökning över bensodiazepiner och risk för leverencefalopati återfinns främst studier där midazolam har använts i samband med gastroskopi. Midazolam är en bensodiazepin med kort halveringstid (ca 1,5-2,5 timmar) och lämpar sig därmed väl då kortvarig effekt önskas. Produktresumén för midazolam uppmanar till speciell försiktighet när detta läkemedel ges till patienter med nedsatt leverfunktion och beskriver liksom för diazepam att detta läkemedel kan påskynda utveckling av leverencefalopati vid gravt nedsatt leverfunktion. Dock listas inte nedsatt leverfunktion som en kontraindikation för behandling med midazolam. Vidare beskrivs att halveringstiden av midazolam kan vara något förlängd vid nedsatt leverfunktion [3].

En översiktsartikel beskriver att flera tidigare studier har indikerat att bensodiazepiner kan utlösa leverencefalopati hos patienter med levercirros. I en av dessa studier, där 61 patienter med levercirros inkluderades, sågs en något ökad grad av subklinisk leverencefalopati efter en engångsdos av midazolam jämfört med friska kontroller. I en annan studie beskrivs att 191 patienter med levercirros inkluderades och graden av vakenhet mättes efter 2, 4 och 6 timmar efter en engångsdos midazolam. Resultatet av denna studie var att 8 av 191 patienter bedömdes visa tecken på signifikant leverencefalopati 2 och 4 timmar efter administrering av midazolam. 7 av dessa patienter bedömdes ha levercirros motsvarande Child-Pugh C och 1 patient Child-Pugh B. Samtliga patienter i studien var dock helt återställda efter 6 timmars observation [4].

En analys av data från tre kliniska studier undersökte förekomsten av leverencefalopati relaterat till behandlingslängd med olika typer av bensodiazepiner. Totalt 865 patienter med levercirros inkluderades i denna analys. Resultatet av denna studie visade ej på någon ökad förekomst av leverencefalopati vid 1-2 dagars behandling med bensodiazepiner, 5 gånger högre risk för leverencefalopati efter 3-10 dagars behandling, samt ingen ökad risk i de fall där behandling med bensodiazepiner hade pågått i mer än 28 dagar [5].

Endast en äldre studie återfanns där diazepam studerats hos patienter med levercirros. I denna studie jämfördes diazepam mot midazolam, givna som engångsdos, hos patienter med och utan levercirros. Utfallet som studerades var resultat på olika psykometriska test som är vanliga vid klinisk bedömning av levercirros och detta studerades före dos och upp till 2 timmar efter dos. Resultatet av denna studie visade på något större kognitiv påverkan av midazolam än av diazepam hos patienter med levercirros. Det bör dock noteras att mycket högre midazolamdoser gavs än vad som är brukligt i modern praxis. Patienter med levercirros uppvisade även något förlängd kognitiv påverkan, oavsett vilken bensodiazepin som gavs, jämfört med patienter utan levercirros [6].

Utifrån tillgängliga data tycks risken att utveckla kliniskt betydelsefull leverencefalopati hos patienter med levercirros vara låg vid administrering av bensodiazepiner som engångsdos vid medicinska undersökningar. Midazolam tycks vara bäst studerat i detta avseende då denna bensodiazepin har en kort halveringstid och tycks allmänt rekommenderas vid behov av lätt sedering i samband med medicinska undersökningar [7]. I de fåtal rapporterade fall där kliniskt betydelsefull leverencefalopati har observerats efter en engångsdos midazolam har denna komplikation varit självterminerande. Det bör även poängteras att utifrån den information som ges i granskade studier är det svårt att utläsa huruvida patienternas symptom beror på en förstärkt effekt av bensodiazepiner till följd av levercirros gentemot utveckling av symptom på subklinisk/klinisk leverencefalopati, då dessa tycks vara överlappande. Hos denna patientkategori bör i första hand icke-farmakologiska lugnande metoder övervägas, när så är möjligt, då eventuell förlängd effekt av bensodiazepiner kan vara svår att skilja från utveckling av leverencefalopati.

1. UpToDate. Runyon B. Hepatic encephalopathy: Pathogenesis. Last updated 2023-05-17. (Citerad 2024-04-10)
2. SPC Stesolid (diazepam). Teva. Åtkomst via www.fass.se (Citerad 2024-04-10)
3. SPC Midazolam Accord (midazolam). Accord Healthcare AB. Åtkomst via www.fass.se (Citerad 2024-04-10)
4. Fung BM, et al. Pre-procedural Preparation and Sedation for Gastrointestinal Endoscopy in Patients with Advanced Liver Disease. Dig Dis Sci. 2022. PMID: 34169430.
5. Grønbæk L, et al. Benzodiazepines and risk for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and ascites. United European Gastroenterol J. 2018. PMID: 29774154.
6. Hamdy NA, et al. Sedation for gastroscopy: a comparative study of midazolam and Diazemuls in patients with and without cirrhosis. Br J Clin Pharmacol. 1986. PMID: 3552010.
7. Nationellt vårdprogram för levercirros 2022. Svensk Gastroenterologisk Förening. 2022-10-21. (citerad 2024-04-10) Via: https://svenskgastroenterologi.se/kunskap/nationellt-vardprogram-for-levercirros-2022