Risiko for covid-19-infeksjon under behandling med kladribin

Fråga: En pasient i 20-årene med multippel sklerose (MS) blir behandlet med kladribin (Mavenclad). Det ble initialt i første behandlingskur gitt seks tabletter á 10 mg, deretter ble behandlingen gjentatt etter to til tre uker. Neste behandlingskur blir ett år etter dette. Hvor lang tid etter siste behandling er immunforsvaret mest nedsatt? Blir immunforsvaret mye dårligere ved kladribinbehandling enn ved bruk av andre biologiske legemidler, som for eksempel certolizumab pegol (Cimzia)? Bakgrunnen for henvendelsen er at pasienten er redd for å bli smittet med covid-19.

Sammanfattning: Pasienten bør ta kontakt med behandlende lege ved eventuelle spørsmål om behandlingen med kladribin og hvilke forholdsregler som bør tas under covid-19-pandemien. Det finnes foreløpig sparsomt med medisinsk litteratur angående pasienter med MS og covid-19-infeksjon. Det kan ut i fra tilgjengelig dokumentasjon ikke utelukkes at den aktuelle pasienten kan ha økt risiko for covid-19-infeksjon og et alvorlig forløp. Effekten av kladribin på T-lymfocytter er mindre uttalt og mer kortvarig enn effekten på B-lymfocytter. Kladribin kan gi lymfopeni de første seks månedene etter en behandlingskur. Under behandling med kladribin er det absolutte lymfocytt-tallet på det laveste nivået to til tre måneder etter oppstart med behandlingen.

Svar: Pasienten bør ta kontakt med behandlende lege ved spørsmål om behandlingen med kladribin og hvilke forholdsregler som bør tas under covid-19-pandemien.

Noen grupper i befolkningen har økt risiko for alvorlig sykdomsforløp av covid-19-infeksjon, men selv de fleste som tilhører risikogruppene får milde symptomer. Folkehelseinstituttet (FHI) angir at personer under 50 år har lav risiko for alvorlig forløp av covid-19, men at enkelte personer med dårlig regulerte eller kombinasjoner av flere grunnsykdommer kan ha høyere risiko. Pasienter som er over 50 år og som bruker immundempende behandling mot autoimmun sykdom går inn under gruppen med lett økt risiko. Den aktuelle pasienten er under 50 år og hører ikke derfor ikke automatisk til i gruppen med lett økt risiko. FHI angir derimot under risikofaktorer at pasienter med enkelte sykdommer som krever immundempende behandling har økt risiko for alvorlig forløp av covid-19-infeksjon, uten at disse sykdommene spesifiseres nærmere (1).

Det finnes foreløpig sparsomt med medisinsk litteratur angående pasienter med MS og covid-19, og enda mindre for spesifikke enkeltlegemidler. Under gjengis det vi har funnet angående kladribin.

Kladribin hemmer T-lymfocyttene i liten grad, og gir derfor generelt liten risiko for virale infeksjoner (2). Effekten av kladribin på T-lymfocytter er mindre uttalt og mer kortvarig enn effekten på B-lymfocytter. Lymfopeni oppstår under utarmingsfasen, etterfulgt av tilbakegang til normale lymfocyttnivåer i flere måneder på slutten av behandlingsperioden før ny behandling. Kladribin kan forårsake ikke-selektiv lymfopeni de første seks månedene etter en behandlingskur. Lymfocyttnivå bør monitoreres jevnlig før, under og etter behandling. Selektiv (som ved ocrelizumab) eller preferensiell (som ved kladribin) utarming av B-lymfocytter kan være en relativt tryggere behandling med tanke på risiko, enn ikke-selektiv (som ved alemtuzumab) utarming av lymfocytter og inate immunceller. I kliniske studier oppstod infeksjon hos 49% av pasienter behandlet med kladribin sammenlignet med 44% i placebogruppen (3).

Det er publisert en artikkel som tar for seg to kasuistikker der pasienter med MS behandlet med kladribin utviklet milde symptomer på covid-19-infeksjonen i det ene tilfellet, og ingen symptomer i det andre tilfellet. Pasienten som utviklet milde symptomer som feber, diaré og tap av lukt- og smakssans, var ung, nydiagnostisert og behandlingsnaiv. Pasienten som ikke fikk symptomer under virusinfeksjonen var i 60-årene med betydelig komorbiditet og langvarig MS som tidligere var behandlet med ulike legemidler. Begge pasientene produserte antistoffer mot viruset til tross for lave lymfocyttnivåer. Dannelsen av antistoffer støtter muligheten for at disse pasientene muligens kan respondere på fremtidig vaksine. Forfatterne omtaler at bruk av sykdomsmodifiserende legemidler ved MS teoretisk sett kan påvirke risiko for covid-19-infeksjon ved å modulere immunresponsen, som igjen kan favorisere viral replikasjon og/eller gi beskyttelse mot covid-19-indusert inflammatorisk respons (2).

En annen artikkel omtaler gunstige utfall etter covid-19-infeksjon hos pasienter med MS behandlet med kladribin. Forfatterne av artikkelen er ansatte hos Merck, som produserer Mavenclad. De rapporterer at det per 29. juni 2020 er registrert 46 pasienter med bekreftet (n=18) eller mistenkt (n=28) covid-19-infeksjon i deres sikkerhetsdatabase. Alderen for 35 av pasientene var i området 22-67 år. Fire av de bekreftede tilfellene ble kategorisert som alvorlige, og to av de mistenkte tilfellene var alvorlige. I den samme artikkelen oppgir produsenten av tablettene at absolutt lymfocytt-tall er på det laveste nivået (nadir) to til tre måneder etter starten av behandlingskuren, hvert år. Lymfocyttnivået øker deretter gradvis resten av året. Median lymfocytt-tall det første året forblir over den nedre grensen for normale verdier. I det andre året forblir median over 800 celler/ml og gjenopprettes til over den nedre grensen for normale verdier før slutten av behandlingsåret. Tiden fra den siste dosen kladribintabletter til oppstart av covid-19-infeksjonen var tilgjengelig for 21 av 46 pasienter, med en median på 180 dager (omtrent seks måneder etter den siste dosen) med et intervall på 3–559 dager (4).

En europeisk multisenterstudie har sett på prevalensen av covid-19-infeksjon hos pasienter med MS. I studiekohorten på 339 pasienter med MS behandlet med ulike legemidler, ble 15 pasienter behandlet med alemtuzumab eller kladribin. 87 av 339 pasienter (21.8%) rapporterte om symptomer som tydet på covid-19-infeksjon. Kun ti pasienter fikk diagnosen bekreftet med en laboratorietest. Studien har ikke funnet at pasienter med MS har en verre utvikling av covid-19-infeksjon enn andre. Kun to pasienter utviklet pneumoni og en ble sykehusinnlagt. Sykdomsmodifiserende behandling endret ikke risiko for og alvorlighet av covid-19-infeksjon signifikant. Det ble observert en trend med økt risiko for symptomer på covid-19 under behandling med alemtuzumab og kladribin, sammenlignet med pasienter behandlet med injiserbare legemidler. Det presiseres at det lave antallet studiedeltagere hindret en sikker konklusjon (5).

Vi har ikke funnet sammenlignende studier for kladribin og certolizumab pegol med tanke på risiko for covid-19-infeksjon.

1. Folkehelseinstituttet (FHI). Råd og informasjon til risikogrupper og pårørende. (www.fhi.no) (Sist oppdatert: 14. august 2020).
2. De Angelis M, Petracca M et al. Mild or no COVID-19 symptoms in cladribine-treated multiple sclerosis: Two cases and implications for clinical practice. Mult Scler Relat Disord 2020; 45: 102452.
3. Zheng C, Kar I et al. Multiple Sclerosis Disease-Modifying Therapy and the COVID-19 Pandemic: Implications on the Risk of Infection and Future Vaccination. CNS Drugs 2020; 34: 879–896
4. Jack D, Nolting A et al. Favorable outcomes after COVID-19 infection in multiple sclerosis patients treated with cladribine tablets. Mult Scler Relat Disord 2020; 46: 102469.
5. Costa GD, Leocani L et al. Real-time assessment of COVID-19 prevalence among multiple sclerosis patients: a multicenter European study. Neurological Sciences 2020; 41: 1647–1650