Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Holdbarhet av adrenalin opptrukket i sprøyte



Fråga: Viser til RELIS' informasjon om blanding av lidokain (Xylocain) og adrenalin hvor det er angitt at anbefaling om 24 timers holdbarhet baserer seg på mikrobiologiske hensyn og ikke med hensyn til nedbryting av adrenalin (1). At ferdig oppløsning har kort holdbarhet øker utgifter fordi man må kaste halvfulle flasker dersom de ikke blir brukt opp i løpet av 24 timer. Kan RELIS utrede hvor mye adrenalin faktisk brytes ned etter 24 timer og anbefale holdbarhet ut fra hensynet til nedbrytingen?

Deres kollegaer i Sverige anbefaler også holdbarhet 24 timer basert på hensyn til nedbryting av adrenalin. https://svelic.se/utredning/?id=6-16066

Sammanfattning: RELIS kan verken godkjenne eller anbefale en annen tolkning enn angitte holdbarhetstider i forskrift eller norske legemiddelstandarder når det ikke foreligger konkrete stabilitetsstudier på aktuelt preparat i gitt beholder og oppbevaringsbetingelser. Adrenalin 1 mg/ml oppbevart beskyttet mot lys er trolig kjemisk stabilt godt utover 12 timer i romtemperatur eller 24 timer i kjøleskap, men ved fastsettelse av holdbarhet må man forholde seg til både kjemisk og mikrobiell holdbarhet.

Svar: Holdbarhet i forbindelse med opptrekk i sprøyter for senere bruk etterspørres jevnlig, på grunn av praktiske forhold knyttet til istandgjøring og utdeling av legemidler eller av økonomiske grunner. Det overordnede hensynet i slike vurderinger er at man må være sikker på at håndteringen av preparatene ikke kan redusere effekten eller forringe sikkerheten. Veiledende grenser som er satt for anbrutt, ikke-konservert injeksjonsvæske hvor man ikke har stabilitetsdata i Norske legemiddelstandarder er høyst 12 timer i romtemperatur eller 24 timer i kjøleskap. For adrenalin er også lysbeskyttelse viktig ettersom virkestoffet er lys- og luftømfintlig og vil oksidere, noe som vil gi en rosa-brun misfarging og føre til at preparatet må kasseres (1, 2).

Ved opptrekk av legemiddel i sprøyte byttes emballasjen fra et testet materiale til emballasje som potensielt kan påvirke virkestoffet, for eksempel ved adhesjon av virkestoff til plast. Dette regnes som ny tilvirkning av legemidlet og kan ha betydning for både effekt av preparatet og risiko for bivirkninger. En holdbarhetsstudie vil bare kunne si noe om holdbarheten i en gitt beholder og ved de samme betingelsene som i studien. Stabilitetsdata kan derfor ikke overføres til andre beholdere eller forhold (1, 2).

Å istandgjøre og/eller å utdele medisinen på en annen måte en hva produsenten har angitt i sin preparatomtale er å betrakte som off-label. Ansvarlig lege/helsepersonell påtar seg særskilt juridisk ansvar ved bruk av legemidler etter utløpsdato (3). RELIS kan verken godkjenne eller anbefale en annen tolkning enn angitte holdbarhetstider i forskrift (4) eller norske legemiddelstandarder (5), men understreker at dette er generelle, veiledende brukstider for udokumenterte preparater.

Adrenalin i sprøyte
Det er gjort noen studier av adrenalins kjemiske holdbarhet ferdigopptrukket i sprøyter i ulike konsentrasjoner (6-8). Disse stabilitetsstudiene fant varierende resultater, fra ingen degradering i opptil 168 dager til signifikant degradering etter 14 dager (6). Bare én thailandsk studie undersøkte adrenalin 1 mg/ml, og da bare oppbevart lysbeskyttet i romtemperatur. I denne studien fant de ingen degradering av adrenalin 1 mg/ml etter 90 dager, og ingen vekst av bakterier eller soppvekst (8).

Ved fastsettelse av holdbarhet må man forholde seg til både kjemisk og mikrobiell holdbarhet. Mikrobiell holdbarhet er ofte minst like avhengig av arbeids- og oppbevaringsbetingelser som preparatets innhold. Risiko ved å injisere et produkt som muligens kan være underdosert og/eller kontaminert med degraderingsprodukter eller bakterier er etter vår vurdering et tyngre argument enn økonomisk besparelse på et preparat som per i dag koster 40-60 kroner per ampull (9).

Referenser:
  1. RELIS database 2023; spm.nr. 9656, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  2. Westergren T, Stenberg-Nilsen H. Oppbevaring av legemidler i sprøyte – viktige faktorer ved vurdering. Nor Farmaceut Tidsskr 2019; 127(4): 20-1.
  3. Wu IT, Nilsen T. Manipulering, holdbarhet og oppbevaring av legemidler – hvilke kilder kan benyttes? https://relis.no/artikler/36900 (Publisert 8. desember 2023).
  4. Forskrift om tilvirkning av legemidler i apotek. §2 og §14. https://lovdata.no/ (Sist endret: 1. januar 2019).
  5. Statens legemiddelverk. Norske legemiddelstandarder. Oppbevaringstider og veiledende brukstid for sterile legemidler etter anbrudd. http://www.legemiddelverket.no/NLS/ (Publisert: 1. januar 2024).
  6. Parish HG, Morton JR et al. A systematic review of epinephrine stability and sterility with storage in a syringe. Allergy Asthma Clin Immunol 2019; 15: 7.
  7. Hook R, Neault A et al. Chemical Stability of Epinephrine 10 mcg/mL Diluted in 0.9% Sodium Chloride and Stored in Polypropylene Syringes at 4 degrees C and 25 degrees C. Int J Pharm Compd 2023; 27(4): 347-51.
  8. Kerddonfak S, Manuyakorn W et al. The stability and sterility of epinephrine prefilled syringe. Asian Pac J Allergy Immunol 2010; 28(1): 53-7.
  9. Legemiddelindustrien. Felleskatalogen. https://www.felleskatalogen.no/ (5. januar 2024).