BUDSKAP

• Ved forskrivning av p-piller av kombinasjonstypen skal de med lavest risiko foretrekkes, det vil si med innhold av levonorgestrel (førstevalg) eller noretisteron
• Ved lengre opphold (>4 uker) kan det være riktig å diskutere et bytte på apoteket. Informasjon om bytte og blodpropprisiko må ikke bidra til økt risiko for feilbruk og uønsket graviditet. 
• Alle p-piller av kombinasjonstypen gir økt risiko for venøs blodpropp og ved ekspedering (særlig ved oppstart) bør apoteket informere om symptomer og tegn på blodpropp.

RELIS mottar mange henvendelser relatert til bruk av hormonelle prevensjonsmidler og risiko for blodpropp. Nylig mottok vi en henvendelse fra en farmasøyt som har observert at flere av kundene bruker p-piller med høyere risiko for venøs tromboembolisme (VTE), uten at det forligger spesiell grunn. Noen kunder bruker også kombinasjonspille med cyproteronacetat, tilsynelatende fordi de har blitt ‘satt på det’ for lenge siden. Apoteket vurderer å igangsette et informasjonstiltak der de ved utlevering av p-piller kartlegger årsak til bruk av et bestemt merke, og på generell basis gir råd om foretrukket valg. Farmasøyten ønsker i den forbindelse informasjon om det å bytte fra en høyrisiko p-pille til en med lavere risiko i seg selv kan gi en forbigående økning i risiko for blodpropp.

P-piller og relativ risiko for blodpropp
Risiko for å utvikle VTE ved bruk av kombinert hormonell prevensjon er størst det første behandlingsåret (1). Det er vanskelig å beregne hvor mye større risikoen er dette første året, men Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF) i Danmark anslår omtrentlig 50 % høyere risiko enn i de etterfølgende årene (2). En nylig publisert studie basert på registerdata fra Storbritannia viser 1,5 til 1,8 ganger økt risiko for VTE med kombinasjonspiller med 3. og 4. generasjonsprogestiner (drospireron, desogestrel eller cyproteron) sammenlignet med kombinasjonspiller med 2. generasjons progestinet levonorgestrel. Dette er i samsvar med data fra flere tidligere studier. Samtidig er det viktig å påpeke at også kombinasjons p-piller med levonorgestrel gir økt risiko for VTE; p-piller med levonorgestrel er estimert å gi 5-7 ekstra tilfeller per år per 10 000 kvinner i alderspennet 15-49 år, mens tilsvarende tall for p-piller med drospireron, desogestrel eller cyproteron henholdsvis er 10-17, 11-17 og 11-17 ekstra tilfeller per 10 000 kvinner (3, 4).

Husk kontraindikasjon
I en ‘position statement’ publisert i 2013 diskuterer en forfattergruppe det de kaller for ‘pill-scare’. Med dettte mener de at den absolutte risikoen for VTE fortsatt er lav hos kvinner uten andre risikofaktorer. De påpeker at det viktigste er å ikke forskrive kombinasjons p-piller til kvinner med økt risiko for VTE (5), noe vi er enige i.

Mulig mekanisme
Økt risiko for VTE hos brukere av kombinasjonspiller ble rapportert tidlig etter introduksjon, og studier viste at risiko for VTE korrelerte med østrogendosen. Dette førte til utvikling av p-piller med lavere innhold av østrogen. På 90-tallet fant man at risikoen for VTE også varierer med type progestin. Tilgjengelige data tyder på dette kan ha sammenheng med at de ulike progestinene påvirker preparatets totale østrogeneffekt, vist gjennom ulik stigning i nivå av surrogatmarkøren seksualhormonbindende globulin (SHBG). En postulert mekanisme er at større økning i SHBG indikerer høyere grad av total østrogeneffekt, noe som kan bidra til økt risiko for VTE via østrogenmediert resistens mot aktivert protein C (6).

Hva så med selve byttet?
RELIS har både tidligere og ved oppdaterte søk ikke funnet konkret dokumentasjon for at et eventuelt bytte av p-pille i seg selv medfører økt risiko for blodpropp (7). Imidlertid bør opphold unngås (enten man skal bytte eller bare tenker å ta en pause), da gjenopptatt bruk etter 4 uker vil kunne medføre en relativt større risiko for blodpropp, tilsvarende som ved nyoppstart (1, 2). IRF angir at ved skifte fra en type kombinasjonspiller til en annen antas risikoen å være den samme som etter ett års behandling. Dette gjelder når kvinnen starter den nye behandlingen relativt raskt. IRF angir videre at kvinner som bruker kombinasjonspiller som i utgangspunktet har høyere risiko for blodpropp, fortsatt vil ha en relativt høyere risiko for VTE etter ett år, og at det derfor kan være rasjonelt å diskutere overgang til p-pille med lavere risiko (2). Dette stemmer også overens med resultatene fra den nevnte britiske registerstudien, hvor ”current use” av nyere kombinasjonpiller var assosiert med relativt høyere risiko for VTE også over tid (3, 4). Forfatteren bak utredningen fra IRF har publisert en oversiktsartikkel hvor han angir at bytte til kombinasjonspille med foretrukket progestin trolig vil kunne gi en halvering av blodpropprisiko. Dette baserer han på at de fleste studiene har vist en dobling av risiko for blodpropp for kombinasjons p-piller med 3.- eller 4. generasjonsprogestiner sammenlignet med de med innehold av 2. generasjonsprogestiner (6). I utredningen fra IRF er rådet enda klarere; uansett tidspunkt gir bytte til p-pille med lavere risiko halvert risiko for VTE (2).   Vi er ikke kjent med at det finnes studier som har undersøkt om risiko for blodpropp endres ved et slikt bytte, og det vil trolig være metodologisk svært krevende å utføre en slik studie. Hvor stor den relative endringen i risiko faktisk vil være, er derfor ukjent.

Det er også verdt å nevne at det danske legemiddelverket i september 2015 på nytt oppfordret danske leger til å forskrive p-piller med 2. generasjonsprogestin fremfor 3. – og 4. generasjonsprogestiner. I den forbindelse påpekes det at p-piller med 3.- eller 4. generasjonsprogestiner benyttes av mange kvinner som er fornøyde med sin prevensjon, og at det er et valg Sundhedsstyrelsen respekterer. Imidlertid er de klar på at kvinnene skal være informert om hva gjeldende evidens er i forhold til økt risiko for VTE (8).

I diskusjon vedrørende bytte er det også viktig å huske på at VTE-raten ved graviditet kan være så høy som 29 per 10 000 kvinner, og i post-partumperioden har man sett en ytterligere tidobling av risikoen. Ved bytte fra et velfungerende preparat foreligger det en risiko for andre bivirkninger, redusert etterlevelse og terapisvikt. Sistnevnte kan innebære en økning i antall uønskede graviditeter. Sammenlignet med risiko i forbindelse med graviditet er forskjellene i VTE-risiko for de ulike p-pillene relativt sett små. En strategi som innebærer systematisk bytte til førstevalgspreparat vil derfor ikke nødvendigvis gi en risikoreduksjon i befolkningen (9).

P-piller med cyproteron
P-piller med innhold av cyproteronacetat og etinyløstradiol (Diane, Feminil, Zyrona) har ikke antikonsepsjon som primær indikasjon. RELIS har tidligere presisert at indikasjonsområdet for p-piller med cyproteronacetat ble strammet inn i 2012, og at de kun skal brukes i maks 3-4 perioder á 3 måneder (10).

Norske myndigheters råd
Statens legemiddelverk angir på sine nettsider at det ikke anbefales å bytte hos kvinner som har god erfaring med p-pillen de allerede bruker (11). Som et råd til forbrukere angis det at dersom en er førnøyd med p-pillen man bruker, bør det ikke stadig skiftes preparat (12). Vi kontaktet også Legemiddelverket direkte i denne saken. Legemiddelverket er klar på hvilke p-piller som gir lavest risiko for VTE, men gir ikke konkrete anbefalinger om bytte for de som benytter kombinasjonspiller av 3. eller 4. generasjon. Hos de som har hatt et opphold kan et bytte til p-pille med lavere risiko være akutuelt (13).

VURDERING
Vi har ikke funnet kilder som angir at det systematisk bør gis råd om bytte av p-pille fra et merke med innhold av hormoner som gir høyere risiko for blodpropp til lave
re risiko. Et anerkjent nettsted for farmakoterapi påpeker imdilertid at det er forhøyet blodpropprisiko sammenlignet med førstevalget også etter det første året, slik at det kan være rasjonelt å diskutere eventuell overgang til kombinasjons p-pille med lavere risiko med kvinnen. Dette støttes opp under ved at den relative risikoøkningen ved ”current use’ synes å forbli økt ved bruk av 3. eller 4. generasjons p-pille over tid, selv om den absolutte risikoen for VTE reduseres.

Hos en ung kvinne uten risikofaktorer må den absolutte risikoøkningen sies å være lav uansett preparat, slik at gevinsten ved et bytte må vurderes opp mot dette. Statens Legemiddelverk angir at det ikke nødvendigvis bør byttes hos kvinner med god erfaring på merket de bruker. Hvis kvinnen vil føle seg tryggere med å bruke det som anbefales som førstevalg, kan det være at hun bør rådes til å diskutere dette med legen sin. Økende alder er i seg selv en selvstendig risikofaktor for venøs blodpropp (samt arteriell blodpropp) og etter opphold (eksempelvis graviditet) kan det være riktig av farmasøyten å diskutere valg av prevensjon, særlig når vi vet at p-pilleresepter har en gyldighet på inntil 3 år. Vi mener det ved utlevering er viktig å informere om symptomer og tegn på blodpropp, noe Legemiddelverket har utarbeidet et eget skriv om.

Langvarig bruk av p-pille med cyproteronacetat anbefales ikke, og farmasøyten bør informere kunden om den økte risikoen for blodpropp.

Kilde: Nilsen T, Nordmo E. Bytte til p-piller med lavere risiko for blodpropp – bør det standardiseres? Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2015; 123(10): 26-7.