SAMMENDRAG
Hjertesvikt, her begrenset til kronisk systolisk venstresidig ventrikkelsvikt, er en progressiv lidelse med høy dødelighet. Legemidler har, ved siden av livsstilsendringer, en sentral plass i behandlingen. Optimalisering av legemiddelregimet er ofte tidkrevende og foregår mange steder i egne hjertesviktpoliklinikker drevet av spesialutdannede sykepleiere med en kardiolog som overordnet ansvarlig. Hjertesvikt kan sjelden kureres. Behandlingsmål er symptomlindring, redusert sykelighet, færre sykehusinnleggelser og redusert dødelighet. Den typiske hjertesviktpasienten er over 65 år og har svikt sekundært til iskemisk hjertesykdom og/eller atrieflimmer. I tillegg til standard sviktbehandling i form av betablokkere, ACE-hemmere, aldosteronantagonister og diuretika, eventuelt også digoksin, trenger derfor mange statiner, platehemmere og/eller antikoagulantia. Tilleggssykdommer som diabetes eller kols ses hyppig, og bidrar ytterligere til omfattende legemiddelregimer. Hensikten med denne artikkelen er å gi en oversikt over den farmakologiske behandlingen av kronisk systolisk venstresidig hjertesvikt, basert på relevante oppslagsverk, publiserte artikler og terapiretningslinjer, samt egen erfaring fra arbeid på hjertesviktpoliklinikk og med undervisning av hjertepasienter.

HOVEDBUDSKAP
Legemidler øker overlevelsen og forebygger forverring og sykehusinnleggelser ved hjertesvikt. Individuell tilpasning og optimalisering av legemiddelregimet tar tid, og det er ofte nødvendig med justeringer underveis. Forekomsten av hjertesvikt øker med alderen. Mange pasienter har tilleggssykdommer og derfor omfattende legemiddelbruk, og har følgelig et stort behov for god informasjon og andre tiltak som sikrer riktig bruk.

BAKGRUNN OG HENSIKT
Kronisk hjertesvikt er et klinisk syndrom og er endepunktet for mange forskjellige hjerterelaterte sykdommer og lidelser. «Svikt» viser til hjertets pumpefunksjon og konsekvensene av at ventriklenes evne til å fylles (diastolisk) eller kontrahere (systolisk) er redusert. Den vanligste årsaken til hjertesvikt er iskemisk hjertesykdom, og det klassiske er post-infarkt svikt. Andre årsaker kan være langvarig hypertensjon, atrieflimmer og klaffefeil, eller (mindre hyppig) diabetes, infeksjoner, alkohol eller rusmisbruk, legemiddelbruk eller stråling (1,2). Tema for denne artikkelen er venstresidig systolisk svikt med redusert ejeksjonsfraksjon(EF), vanligvis definert som EF < 40–45 %. En økende andel hjertesviktpasienter har diastolisk svikt, eller svikt med bevart eller tilnærmet normal EF. Slike pasienter har imidlertid i liten grad vært inkludert i kliniske studier, og per i dag er det uklart hva som er optimal legemiddelbehandling hos disse (3). Isolert høyresidig hjertesvikt er som oftest relatert til lungesykdommer og omtales ikke nærmere her.

Hjertesvikt er en progressiv, alvorlig lidelse med dødelighet på linje med flere alvorlige kreftsykdommer. Om lag 2 % av den norske befolkningen, eller 80 000–100 000 mennesker, har hjertesvikt, og tallet er stigende. Tre av fire er over 75 år. Til enhver tid er hjertesvikt det sentrale problem for om lag 20 % av pasientene innlagt i indremedisinske avdelinger på norske sykehus (4).

Legemidler er en viktig del av hjertesviktbehandlingen. Hyppig justering av medikamentregimet er nødvendig, særlig initialt, og som oftest tar det flere måneder med små, trinnvise dosejusteringer før måldoser er nådd eller individuelt optimalisert. «Start low, go slow» er et viktig prinsipp. Legemiddelregimet ved hjertesvikt settes sammen og justeres i samsvar med evidensbaserte internasjonale terapiretningslinjer, med individuell tilpasning basert på laboratoriemålinger og pasientens kliniske status. Mange sykehus har egne hjertesviktpoliklinikker som tar seg av dette. Sviktklinikken ved Universitetssykehuset Nord-Norge driftes av en spesialutdannet hjertesviktsykepleier, som planlegger og gjennomfører pasientkonsultasjonene og justerer sviktmedisinene i nært samarbeid med en ansvarlig kardiolog. Farmasøyt kan delta i teamet og bidra med helhetlig legemiddelgjennomgang samt være en faglig støttespiller når det gjelder generell legemiddelkunnskap. Egen erfaring er at sviktmedisineringen blir svært godt ivaretatt med en slik organisering og at samarbeidet mellom sviktsykepleier og farmasøyt sparer legetid. En utfordring sett fra farmasøytens side kan være å få satt legemiddelrelaterte problemer knyttet til pasientens øvrige legemidler på dagsordenen, da endringer her gjerne vil involvere så vel fastlege som andre spesialister. Ansvar for og eierskap til det totale legemiddelregimet kan oppleves som pulverisert.

Gitt utbredelsen av hjertesvikt møtes farmasøyter og sviktpasienter daglig på ulike arenaer. God rådgivning om forskrevne og reseptfrie legemidler, identifisering av potensielle legemiddelrelaterte problemer samt motivering av pasienter til god etterlevelse er essensielt for utkommet av sviktbehandlingen. Farmasøyten har en viktig rolle her, og må også kunne yte beslutningsstøtte for eksempel overfor fastlege, sykehjemslege eller hjemmetjeneste. Hensikten med denne artikkelen er å gi en oversikt over den farmakologiske behandlingen ved hjertesvikt, og gi eksempler på faktorer som kan ha betydning for pasientens totale legemiddelbruk.

MATERIALE OG METODE
Gjennomgang av legemidler til behandling av kronisk systolisk venstresidig hjertesvikt, basert på relevante oppslagsverk, publiserte artikler og terapiretningslinjer, samt egen erfaring fra arbeid på hjertesviktpoliklinikk og med undervisning av hjertepasienter.

RESULTATER
Symptomer, diagnose
De vanligste symptomene ved hjertesvikt er nedsatt fysisk kapasitet, tretthet og slapphet, utmattethet og stuvningssymptomer som tung pust og ødemer i beina. Ødemene redistribueres når man ligger. Mange sover derfor dårlig, og må ha flere puter under hodet eller sover sittende i en stol. Symptomene kan være uspesifikke og påvirkes av andre tilstander og lidelser som for eksempel overvekt, lungesykdommer (kols), koronarsykdom eller anemi. For pasienter med et sammensatt sykdomsbilde kan det være utfordrende å fastslå den konkrete årsaken til symptomene og til symptomforverring som måtte oppstå.

Det finnes ingen spesifikke markører for hjertesvikt. Pasienter med hjertesvikt utredes vanligvis av ardiolog i sykehus, hvor det gjøres EKG, EKKO og koronar angiografi hvis ikke alder eller klinisk tilstand tilsier annet. Måling av «brain natriuretic peptide» (Pro BNP) kan være nyttig for å skille hjertesvikt fra andre årsaker til dyspné. Markøren har en viss prognostisk verdi og gjentatte målinger over tid kan si noe om utviklingen av svikten samt effekten av behandlingen. Målingene må imidlertid tolkes i lys av blant annet væskestatus, diuretikabruk og nyrefunksjon (5).

Patofysiologi, klassifisering og prognose
Symptomene ved hjertesvikt oppstår når hjertets pumpefunksjon ikke er tilstrekkelig til å dekke kroppens metabolske behov. EF < 45 % er forenlig med diagnosen hjertesvikt, men det er ikke nødvendigvis noen klar sammenheng mellom EF og grad av symptomer.

Nedsatt minuttvolum gir utilstrekkelig blodforsyning til en rekke vev og organer og aktiverer fysiologiske kompensasjonsmekanismer som normalt bidrar til å gjenopprette stabil sirkulasjon når minuttvolumet av en eller annen årsak blir redusert. Aktivering av sympatikus (adrenalin, noradrenalin) og renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) gir blant annet økt hjertefrekvens, kontraktilitet, vasokonstriksjon og økt retensjon av natrium og vann. Hos en frisk person vil dette gjenopprette blodtrykk og blodvolum og dermed normal tilførsel av blod til alle vev. Ved hjertesvikt er imidlertid ikke hjertemuskelen i stand til å respondere på dette. Frekvensen kan øke, men det økte blodvolumet gir større belastning på en ventrikkel som allerede har for lav kontraksjonskraft, og økt systemisk blodtrykk gir større after-load («pumpemotstand»). Kompensasjonsmekanismene fører altså til en vedvarende økt belastning på en allerede svekket hjertemuskel, uten at sirkulasjonen bedres tilsvarende.

Hjertesvikt klassifiseres ofte etter det såkalte NYHA-systemet (New York Heart Association), som er basert på en standardisert, men subjektiv vurdering av pasientens funksjonsnivå og fysiske kapasitet. NYHA-klassene sier noe om graden av hjertesvikt og kan også si noe om effekten av behandlingen. Pasienter i klasse I (mild svikt) kan utføre normal daglig fysisk aktivitet uten symptomer som tung pust, hjertebank eller brystsmerter. Pasienter i klasse IV (alvorlig svikt) får symptomer selv ved svært lett aktivitet eller i hvile. Ventrikkelarytmier og plutselig hjertedød kan oppstå som følge av at kompensasjonsmekanismene nevnt over kan gi strukturendringer i myokard (fibrose), nevrohormonell aktivering, hemodynamiske endringer og elektrolyttforstyrrelser. NYHAklasse III-IV er forbundet med en dødelighet på 30–50 % over 1–2 år (4).

Behandling
Ikke-medikamentelle tiltak
Avhengig av underliggende sykdom kan revaskularisering av koronarkar med utblokking, innsetting av stent, eller koronar bypass / klaffeoperasjon for mange gi betydelig bedring. Pacemaker eller hjertestarter er aktuelt for selekterte pasienter (1, 6). Det er bare unntaksvis at hjertesvikten er reversibel og for de aller fleste vil livslang behandling både med livsstilstiltak og medikamenter være nødvendig. Livsstilstiltak inkluderer fysisk aktivitet/trening, salt- og væskerestriksjon, samt røykestopp og vektreduksjon når dette er aktuelt, og blir særlig vektlagt på hjertesviktpoliklinikkene.

Legemidler mot hjertesvikt
Medikamentell behandling ved hjertesvikt er rettet mot kompensasjonmekanismene som følger av redusert minuttvolum. Som nevnt over bidrar økt blodvolum og økt afterload mediert via sympatikus- og reninaktivering til økt belastning på hjertet. Basis i behandlingen er derfor betablokkere og ACE-hemmere / angiotensin II reseptorantagonister, men i tillegg vil mange hjertesviktpasienter også ha nytte av aldosteronantagonister, diuretika og digitalisglykosider (1, 2). Studier som dokumenterer effekt og sikkerhet av aktuelle legemidler er oppsummert i flere publiserte terapiretningslinjer. Det er i all hovedsak internasjonal enighet om hvordan systolisk hjertesvikt bør behandles; for eksempel er det liten forskjell på anbefalingene i europeiske og amerikanske retningslinjer (7, 8). Gode kortversjoner og oppsummeringer finnes blant annet i oppslagsverket UpTo-Date, som er tilgjengelig for helsepersonell via Helsebiblioteket.

Behovet for medikamenter mot underliggende eller ofte samtidig forekommende sykdommer aktualiserer begrepet polyfarmasi for denne pasientgruppen. Platehemmere, antikoagulantia, statiner og nitrater er aktuelt for svært mange, siden iskemisk hjertesykdom er årsaken til hjertesvikt hos et flertall av pasientene. Atrieflimmer, diabetes, tyroidealidelser og kols er eksempler på underliggende sykdommer som behandles medikamentelt og som kan ha direkte betydning for symptomer og funksjonsnivå ved hjertesvikt.

En oversikt over standard medikamentell hjertesviktbehandling med aktuelle legemidler, måldoser og dosebegrensende faktorer er gitt i tabell 1.

Betablokkere
Mens betablokkere for noen tiår siden var kontraindisert ved hjertesvikt er dette nå en etablert behandling ved hjertesvikt. Metoprolol, karvedilol og bisoprolol har dokumentert effekt på overlevelse og sviktrelaterte sykehusinnleggelser (1, 7–8). Ved hjertesvikt er det først og fremst frekvensreduksjon man er ute etter, men både farmakodynamikk og -kinetikk kan i noen tilfeller påvirke hvilken betablokker som er gunstigst. Metoprolol metaboliseres av CYP2D6 og har dermed et potensial for interaksjoner med legemidler som påvirker dette enzymet. Bisoprolol elimineres om lag 50/50 uomdannet via nyrene og via ulike CYP-enzymer i lever og er dermed lite utsatt for farmakokinetiske interaksjoner på metabolismenivå. Metoprolol brukes ved hjertesvikt kun som depotformulering, og kan doseres 1 gang daglig. Karvedilol har ikke bare betablokkerende, men også alfa-blokkerende egenskaper og har derfor direkte vasodilaterende effekter. Dette kan være en fordel hos pasienter med høyt blodtrykk. Videre er karvedilol en uselektiv beta1-/beta2-blokker, mens metoprolol og bisoprolol er selektive beta1-blokkere. Beta2-blokade kan gi bronkokonstriksjon og er potensielt uheldig hos pasienter som også har obstruktiv lungesykdom (astma, kols), mens beta1-blokade kan reduserer følingssymptomer hos enkelte diabetikere. I klinisk praksis er sjelden andre sykdommer til direkte hinder for bruk av betablokker hos hjertesviktpasienter. Uansett valg av betablokker må initialdosen være lav og opptitrering må skje langsomt og under nøye oppfølging av puls, blodtrykk og kliniske tegn som for eksempel svimmelhet. Høy initialdose gir brå reduksjon av puls, blodtrykk og kontraksjonskraft og dermed en ytterligere reduksjon i minuttvolum. Dette kan gi en akutt sviktforverring eller utløse hjerteinfarkt hos pasienter med underliggende koronarsykdom. Betablokker skal som regel ikke seponeres selv om sviktsymptomene bedres da dette har vist seg å kunne gi akutt sviktforverring og også plutselig død. Måldosene for de ulike betablokkerne er definert i kliniske studier (tabell 1). I praksis er det ofte hjertefrekvensen som til slutt bestemmer dosenivået hos den enkelte pasient, og en hvilepuls på rundt 60 slag/minutt tilstrebes.

Betablokade demper de sympatikusmedierte kompensasjonsmekanismene og gir en generell bedring av sirkulasjonen hos sviktpasienter. Betablokkere er ellers indisert ved angina, som postinfarkt profylakse og ved hypertensjon, og sviktpasienter kan derfor ofte ha flere indiksjoner for betablokker. Metoprolol depot skal som nevnt doseres x 1, men ofte praktiseres x 2 under opptrapping. Det er usikkert hvor rasjonelt dette er, siden depotformuleringen gir en jevn serumkonsentrasjon over 24 timer.

ACE-hemmere og angiotensin II-antagonister
Når blodgjennomstrømningen i nyrene avtar, sørger sympatikusaktivering for økt produksjon av renin. Videre aktivering av RAAS ved angiotensinkonverterende enzym (ACE) gir angiotensin II som er en potent vasokonstriktor, samt stimulert produksjon av aldosteron som øker reabsorpsjonen av natrium og dermed vann i nyrene. Hem
ming av RAAS med ACE-hemmere eller angiotensin II-antagonister gir både symptomlindring og økt overlevelse ved hjertesvikt. Også her er det viktig å starte med en lav dose for å unngå hypotensjon, særlig hos pasienter som allerede bruker diuretika. I de kliniske studiene er det brukt relativt høye doser ACE-hemmere. Hos en del sviktpasienter kommer man ikke opp i det som er angitt som måldoser enten fordi blodtrykket blir for lavt eller fordi serum-kreatinin og/eller kalium stiger for mye. Det er også et moment at ACE-hemmere utskilles uomdannet renalt, og at nedsatt nyrefunksjon derfor forlenger halveringstiden og øker serumkonsentrasjonen. En pasient med GFR på 35 ml/min vil for eksempel med en gitt dose lisinopril sannsynligvis ha omtrent dobbelt så høy serumkonsentrasjon som en ellers lik pasient med GFR på 70 ml/min.

Tørrhoste er en kjent bivirkning av ACE-hemmere og kan forklares med hemmet nedbrytning av vasodilatoren bradykinin i lungene. Kininakkumulering antas også å kunne forårsake angioødem, som er en sjelden, men alvorlig bivirkning av ACE-hemmere (9a). ACE-hemmere har vært lengst på markedet, er best dokumentert og velges derfor som oftest fremfor angiotensin II-antagonister ved hjertesvikt. Tørrhoste eller andre former for intoleranse kan imidlertid være indikasjon for å bytte til angiotensin II-antagonister. I likhet med betablokkere skal heller ikke ACE-hemmere eller angiotensin II-antagonister seponeres hos pasienter som opplever symptomatisk bedring av svikten. Akutt forverring, sykehusinnleggelse og ny runde med opptitrering av legemidlene blir ofte resultatet.

Hjertesviktpasienter med redusert nyrefunksjon må være oppmerksom på dehydrering for eksempel som følge av oppkast/diaré, feber eller overdreven bruk av diuretika. Midlertidig seponering av ACE-hemmere i noen dager til væskebalansen er gjenopprettet kan forebygge akutt nyresvikt i slike tilfeller. Apotekmed farmasøyter kan gi råd om dette og oppfordre pasienter til å kontakte lege om slike situasjoner skulle oppstå.

Aldosteronantagonister
Terapiretningslinjer anbefaler aldosteronantagonister i tillegg til betablokkere og ACE-hemmere ved post-infarkt hjertesvikt (7, 8, 10).

Aldosteron er et mineralkortikoid og regulerer først og fremst natrium-, vann- og kaliumekskresjon i nyrene, men har også effekt på en rekke andre fysiologiske prosesser. Relevant i forhold til hjertesvikt er for eksempel vasokonstriksjon, endotelial dysfunksjon, inflammasjon, fibrose, ventrikulær hypertrofi og kollagenavleiring. Spironolakton og eplerenon ser ut til å ha noe forskjellig bivirkningsprofil. Eplerenon har mindre affinitet for progesteron-, androgen-, glukokortikoid- og mineralkortikoidreseptorer enn spironolakton, og dette kan være årsaken til at eplerenon ser ut til å gi mindre seksuelle bivirkninger og gynekomasti. Farmakokinetisk har eplerenon en halveringstid på 4–6 timer og inaktive metabolitter, mens spironolakton metaboliseres raskt, men har tre aktive metabolitter med halveringstider på inntil 16 timer. Ulik halveringstid har vært foreslått som forklaring på forskjellene i forekomst av bivirkninger som nevnt over. Hyperkalemi er ofte en begrensende faktor i forhold til bruk av aldosteronantagonist hos hjertesviktpasienter. Det er usikkert om de farmakokinetiske forskjellene har betydning for forekomsten av hyperkalemi (11). Monitorering av kalium, natrium og kreatinin er uansett essensielt hos sviktpasienter som bruker RAAS-aktive legemidler. Aldosteronantagonist i tillegg til ACE-hemmere / angiotensin II-antagonister gir økt risiko for hyperkalemi. 

Diuretika
Tung pust og andre stuvningssymptomer ved hjertesvikt skyldes opphopning av væske i kroppen når natrium og vann retineres som kompensasjon for nedsatt renal blodgjennomstrømning. Diuretika hemmer reabsorpsjonen av natrium i nyrene, og vann følger med når natrium skilles ut. Kalium tapes i distale tubuli og elektrolyttforstyrrelser er ikke uvanlig. Kaliumtap motvirkes imidlertid av legemidler som hemmer RAAS, det vil si ACE-hemmere, angiotensin II-antagonister eller aldosteronantagonister, slik at tilskudd av kalium som oftest er unødvendig og noen ganger direkte uheldig hos hjertesviktpasienter. I motsetning til betablokkere og ACE-hemmere gir slyngediuretika nærmest umiddelbar symptomatisk effekt ved tung pust og ødemer, men effekten på overlevelse er ikke dokumentert. Det er flere grunner til at bruken av diuretika ved hjertesvikt bør begrenses. Diuretika aktiverer RAAS (som dempes ved hjelp av betablokker og ACE-hemmer) og øker også tørstefølelsen. Det er derfor lett å komme inn i en ond sirkel med økt diurese, økt tørstefølelse, økt inntak av væske, og økt behov for vanndrivende. Salt- og væskerestriksjon vil bidra til å holde behovet for diuretika på et lavt nivå. Hjertesviktpasienter rådes til å veie seg daglig, og de bør få opplæring i hvordan de selv kan vurdere vekt, pust og ødemer og bruke vanndrivende i forhold til dette. For rask eller for kraftig diurese, men også dehydrering av andre årsaker, kan føre til lavere blodvolum, redusert fylningstrykk, redusert minuttvolum og dermed redusert nyregjennomblødning. Påfølgende økning av kreatinin og kalium kan gjøre det nødvendig å redusere dosen av ACE-hemmer (se over); altså medikamenter med effekt på overlevelsen. Diuretika vil også kunne føre til redusert blodtrykk, med bivirkninger som svimmelhet som resultat. Dermed kan det bli utfordrende å oppnå måldoser av livsforlengende legemidler som ACE-hemmere og betablokkere. Generelt vil behovet for diuretika avta etter hvert som man kommer opp i dose av ACE-hemmer. Ved alvorlig, langtkommet hjertesvikt vil det likevel være nødvendig med kontinuerlig og eventuelt parenteral bruk av diuretika.

Furosemid er det diuretikumet som er mest brukt i studier, men bumetanid gir raskere og mer forutsigbar diurese antakelig fordi det absorberes tilnærmet fullstendig fra tarmen. Absorpsjonen av furosemid er i utgangspunktet lav (cirka 30 %, men med individuell varisjon) og reduseres ytterligere ved viscerale ødemer. Bumetanid er mest potent og 1 mg bumetanid tilsvarer om lag 40 mg furosemid (12). Tiazider har vanligvis ingen plass i behandlingen av hjertesvikt. Unntaket kan være tilfeller der tiazidenes perifere vasodilaterende egenskaper ønskes utnyttet for eksempel hos pasienter med høyt blodtrykk tross optimale doser av ACE-hemmer og betablokker. Alle diuretika kan gi elektrolyttforstyrrelser. Hypokalemi er som nevnt sjeldent ved hjertesvikt fordi pasientene også bruker ACE-hemmer og gjerne har noe nedsatt nyrefunksjon; begge deler disponerer for hyperkalemi. Forstyrrelser i kalium (både hypo- og hyper-) øker risikoen for hjertearytmier. Bruk av diuretika er en indikasjon for jevnlig monitorering av elektrolytter. Både furosemid, bumetanid og tiazider er svake syrer som konkurrerer med urinsyre om transportproteiner i nyrenes proksimale tubuli. Bruk av diuretika kan derfor gi urinsyrestigning, hos noen i uttalt grad og med urinsyregikt som resultat. Dette er enda en grunn til at diuretikabruken hos hjertesviktpasienter bør begrenses i den grad det er mulig. Profylaktisk behandling mot urinsyregikt (allopurinol, kolkisin) kan
være aktuelt, ikke minst fordi vanlig anfallsbehandling inkluderer NSAIDs og prednisolon som er problematiske legemidler hos disse pasientene.

Digoksin
Digitalisgykosider (digoksin og digitoksin) har vært brukt i hjertesviktbehandlingen siden Digitalis purpurea (Revebjelle) ble tatt i bruk mot «vatersott» på 1700-tallet. I Norge har vi i lang tid nesten utelukkende brukt digitoksin, men i 2013 ble dette trukket fra markedet. Digoksin og digitoksin har identiske farmakodynamiske egenskaper med negativ kronotrop og positiv inotrop effekt samt nevrohormonell og parasympatisk stimulering. Mens betablokkere særlig senker pulsen under fysisk belastning, reduserer digitalisglykosider først og fremst hvilepulsen. Den parasympatiske effekten (økt vagustonus) gir redusert hjertefrekvens og forsinket AV-overledning. Hemming av Na-K-ATPasen fører indirekte til økt intracellulær kalsiumkonsentrasjon, med økt kontraksjonskraft, symptombedring og økt fysisk kapasitet som resultat. Det er imidlertid vist økt dødelighet hos hjertesviktpasienter som har en serumkonsentrasjon av digoksin i øvre del av terapeutisk område (13). Også andre legemidler med positiv inotrop effekt er forbundet med økt dødelighet ved hjertesvikt (14).

Farmakokinetisk er digitalisglykosidene forskjellige, og overgangen fra digitoksin til digoksin i Norge forløp ikke uproblematisk (15). Det terapeutiske vinduet er smalt, interaksjonspotensialet betydelig, og overdosering er forbundet med alvorlige bivirkninger og død. Serumkonsentrasjonsmåling er et viktig verktøy for optimal og individuelt tilpasset dosering av digoksin. Dosen må justeres i forhold til nyrefunksjon og det kan være utfordrende å holde serumkonsentrasjonen innenfor terapeutisk område (0,6–1,2 nmol/L) hos pasienter med redusert eller variabel nyrefunksjon.

Hypokalemi (for eksempel på grunn av diuretika) gir en kraftigere virkning av digoksin enn serumkonsentrasjonen tilsier, fordi digoksin konkurrerer med kalium om binding til Na-K-ATPasen (9b). Digoksin interagerer med andre legemidler via flere forskjellige mekanismer. Måling av serumkonsentrasjon kan avdekke en del av disse, men farmakodynamiske interaksjoner er vel så viktige. Blodprøve for måling av serumkonsentrasjon skal tas når konsentrasjonen er på sitt laveste, det vil si rett før neste dose. Digoksinintoksikasjon er forbundet med alvorlige hjertearytmier som kan være vanskelig håndterbare. Symptomer på overdosering forut for dette kan være diffuse; slik som kvalme/oppkast, dårlig matlyst, forvirring eller utmattethet.

Digoksin bedrer symptomene ved hjertesvikt, men effekt på harde endepunkter er mangelfullt dokumentert. Mye av forskningen på digoksin og hjertesvikt er gjort i en tid da grunnbehandlingen av hjertesvikt var annerledes enn i dag. I dagens praksis brukes digoksin særlig ved hjertesvikt og atrieflimmer, når betablokkere ikke gir god nok frekvenskontroll eller når nødvendige doser gir uakseptabelt lavt blodtrykk. Nye studier stiller imidlertid spørsmålstegn ved nytteverdien av digoksin også på denne indikasjonen, og det er behov for randomiserte studier på området (16).

Tabell 1. Legemidler ved kronisk systolisk venstresidig hjertesvikt.

^{*forkortelser: BT; blodtrykk, S-Kr; serumkreatinin, K; kalium.}

Nye legemidler
Ivabradin er et nytt legemiddel i behandling av hjertesvikt og er ikke beskrevet i gjeldende terapiretningslinjer. Ivabradin demper aktiviteten i sinusknuten og kan brukes som tillegg til annen sviktmedikasjon hos pasienter hvor pulsen fortsatt er over 70 slag per minutt til tross for optimal dose betablokker. Legemiddelet ventes markedsført i Norge i løpet av 2015 (17). Bivirkningsprofilen til ivabradin er ikke fullstendig klarlagt, men bradykardi, synsforstyrrelser og økt risiko for atrieflimmer er nevnt (18).

Europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) har til vurdering et annet nytt legemiddel søkt godkjent for behandling av kronisk hjertesvikt med redusert EF. Kombinasjonen valsartan-eprilysinhemmer (sacubitril) representerer et nytt behandlingsprinsipp; hemming av enzymet neprilysin, som katalyserer nedbrytningen av natriuretiske peptider. Kombinasjon med angiotensin II-antagonisten valsartan er motivert ut fra tidligere erfaringer med neprilysinhemmer som monoterapi, som viste seg å gi ugunstige effekter i form av økt angiotensin II og endotelin-1 (19). Effekten av det nye legemiddelet er undersøkt i en sammenliknende studie med enalapril.

Jerntilskudd
Anemi er relativt vanlig hos hjertesviktpasienter og forekomsten øker med økende NYHA-klasse. Mulige årsaker til anemi kan være jernmangel (kosthold), cytokiner (hemmer produksjonen av EPO), nedsatt nyrefunksjon (redusert produksjon av EPO), blodtap (antikoagulantia) eller fortynningseffekter (økt plasmavolum). Tilskudd av jern kan gi bedre livskvalitet og funksjonsnivå, men årsaken til anemien må utredes før behandling iverksettes. Det pågår for tiden en diskusjon om hvorvidt parenteralt eller peroralt administrert jern er best ved hjertesvikt. Foreløpig mangler det konklusive studier på området (20). 

Hvilke legemidler bør hjertesviktpasienter ikke bruke?
Det er få legemidler som er absolutt kontraindisert ved hjertesvikt, men mange kan ha negative effekter både på symptomer og på underliggende sykdom som indirekte kan påvirke hjertesvikten. En nærliggende legemiddelgruppe å nevne er NSAIDs, som jo også er tilgjengelig uten resept. Akutt nyresvikt kan i verste fall bli resultatet av kombinasjonen NSAIDs/ACE-hemmere særlig ved samtidig nedsatt nyrefunksjon, og hjertesviktpasienter bør fortrinnsvis bruke paracetamol ved behov for smertestillende legemidler. Det er ellers grunn til å være oppmerksom på andre legemidler enn betablokkere og digoksin i forhold til mulig påvirkning av hjerterytmen, for eksempel kalsiumkanalblokkere eller legemidler med QT-forlengede egenskaper (21), samt legemidler som kan påvirke nyrefunksjonen eller som utskilles renalt og har smalt terapeutisk vindu. Det må også tas hensyn til relevante farmakokinetiske interaksjoner for eksempel på CYP-nivå.

Relevans for farmasøyten
Legemiddelgjennomgang for hjertesviktpasienter avdekker ofte legemiddelinteraksjoner; både potensielle og klinisk relevante. God kjennskap til farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper for legemidler generelt er nødvendig for å vurdere hva som bør endres, hvorfor og hvordan. En utfordring her er også at det ofte er flere spesialister i tillegg til fastlegen involvert i pasientbehandlingen. Omfattende legemiddellister blir ytterligere komplisert av generisk bytte. Usikkerhet omkring egne legemidler og feil bruk av legemidlene er definitivt et problem hos denne pasientgruppen. 

Takk til overlege Anne Skogsholm, Hjerteavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge, for innspill og kommentarer til artikkelen.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen