• Det foreligger lite data på farmakokinetiske endringer for enkeltlegemidler etter fedmekirurgi
• Depotpreparater og formuleringer med modifisert frisetting bør unngås
• NSAIDs bør unngås på grunn av risiko for ulcerasjoner
• Dose bør justeres etter klinisk effekt og eventuelt kritiske legemidler bør vurderes monitorert

Fedmekirurgi øker
Forekomsten av fedme øker i hele verden. I Norge viser helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag at gjennomsnittlig kroppsmasseindeks (KMI) øker, og at det særlig er forekomsten av fedme (KMI > 30) som øker betydelig (1). Siden 2004 har kirurgisk vektreduserende behandling (fedmekirurgi) økt i omfang. I 2012 ble det ifølge tall fra Norsk forening for bariatrisk kirurgi utført 2 948 fedmekirurgiske operasjoner her i landet, og antallet er høyere nå. Personer med en KMI > 40 kg/m2 eller høyere, eller KMI > 35 kg/m2 og komorbiditet, kan tilbys offentlig finansiert operasjon. I tillegg utføres et stort antall inngrep ved private helseinstitusjoner uten offentlig støtte. I tillegg til de som opereres i Norge velger et ukjent antall pasienter å bli operert i utlandet (2-4).

Både fedme/overvekt og kirurgi disponerer pasienter for komorbiditet (type 2 diabetes, lipidforstyrrelser, kardiovaskulære sykdommer, depresjon) som kan trenge legemiddelbehandling. Dette gjør at eventuell endret farmakokinetikk etter fedmekirurgi kan ramme disse pasientene spesielt. I tillegg vil vekttapet etter inngrepet i mange tilfeller gjøre at behovet for legemiddelbehandling av komorbide tilstander reduseres eller faller bort.

Operasjonsmetoder
De ulike operasjonsmetodene kan gi farmakokinetiske endinger i ulik grad, da de medfører ulik grad av malabsorpsjon og restriksjon eller kun restriksjon. Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) er den vanligste fedmekirurgiske prosedyren i verden totalt og står også for hovedandelen av operasjonene i Norge. RYGB går i hovedsak ut på å minske magesekken samt å omgå deler av tynntarmen. Magesekkens øvre del (omtrent 30 ml) skilles fra resten av magesekken og tynntarmen deles etter 50–75 cm og den nedre tynntarmsdelen sys på den lille magelommen. Deretter lager kirurgen en ny skjøt mellom den øvre tynntarmsdelen (jejunum) og et sted på tynntarmen 1-3 meter lenger ned. På denne måten omgås en større eller mindre del av tynntarmen og absorpsjon av næringsstoffer reduseres. I tillegg vil prosedyren medføre betydelig økt pH i magesekken, noe som også har et stort potensial til å påvirke legemiddelopptaket. Sleeve gastrektomi (langsgående ventrikkelreseksjon) innebærer at 80-85% av magesekken fjernes slik at den resterende magesekken får form som et rør eller et erme – derav navnet ”sleeve”. Biliopankreatisk avledning med duodenal omkopling (BPD-DS) er når tynntarm koples direkte på tolvfingertarmen (duodenum), og frakoplet tolvfingertarm med gallesystemet sys på nedre del av tarmen (ileum). Metoden innebærer større grad av malabsorbsjon enn RYGB. Gastrisk bånd er et reversibelt inngrep som kan utføres endoskopisk og medfører at et justerbart silikonbånd festes rundt øvre del av magesekken (5).

Kirurgisk behandling gir større vekttap og reduksjon av fedmerelaterte sykdommer sammenlignet med ikke-kirurgisk intervensjon, uavhengig av operasjonsmetode. BPD-DS, RYGB og sleeve gastrektomi gir omtrent tilsvarende resultat, mens justerbart gastrisk bånd er noe mindre effektivt (6).

Legemiddelbruk – begrenset dokumentasjon
Det foreligger begrensede data på farmakokinetiske endringer etter fedmekirurgi, og mye baserer seg på kasuistikker eller enkeltmålinger som er vanskelig å generalisere. Studier som foreligger har i tillegg metodologiske begrensninger. Det er vanskelig å vite hva som er riktig kontrollgruppe, og dette betyr at i noen studier er kontrollgruppen en matchet gruppe overvektige, mens det i andre studier er kohorter av personer som aldri har vært overvektige. Når man måler effekten av fedmekirurgi måler man samtidig både effekten av det kirurgiske inngrepet og av den etterfølgende vektnedgangen. Det er ikke nødvendigvis enkelt å vurdere hva som skyldes endrede farmakokinetiske forhold, og hva som skyldes vektnedgangen i seg selv. Rapporterte data indikerer også at det kan være relativt store interindividuelle forskjeller. I tillegg kan enkeltpasienter ha betydelig forskjell i effekt av et legemiddel umiddelbart etter inngrepet, noen uker etter og måneder/år etter inngrepet (7-14).

Det er følgelig konsensus om at «fedmekirurgi kan øke, redusere eller gi uforandret absorpsjon og/eller utskillelse av legemidler». Generelt er legemidler som i utgangspunktet absorberes dårlig, legemidler med høy fettløselighet og legemidler som gjennomgår enterohepatisk resirkulering mest utsatt for redusert absorpsjon etter fedmekirurgi. De data man har indikerer likevel at dette kan variere mellom ulike legemidler og for individuelle pasienter (7-21). Dosejusteringer kan være nødvendig, spesielt gjelder dette legemidler med smalt terapeutisk vindu som for eksempel warfarin, litium og enkelte antiepileptika.

Teoretisk vurdering av farmakokinetikk
Det er mange teoretiske muligheter for at fedmekirurgi kan påvirke legemidlers farmakokinetikk, og nettoeffekten av alle disse parameterne er i praksis umulig å forutsi. Den mest åpenbare er endret absorpsjon av legemidlet, men en rekke andre faktorer kan også ha betydning. En av disse er endret diett etter kirurgi, en annen er formulering av legemidlet – hvorvidt det gis som mikstur, tablett, depotformulering, injeksjon eller topikalt. I tillegg er det slikt at tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd) er økt hos overvektige, men betydningen av dette er også avhengig av legemidlets fettløselighet og proteinbinding. Clearance (Cl) er likevel uavhengig av Vd og skjer hovedsakelig i lever og nyre. En annen potensielt viktig faktor er at pH i magesekken øker ved de fleste operasjonsmetodene, slik at legemidlets pKa har betydning både for tablettoppløsning og absorpsjon i tarmen. Når større eller mindre deler av tarmen omgås vil dette kunne ha betydning for intestinal absorpsjon på grunn av redusert transittid samt redusert eksponering for intestinal CYP3A4-metabolisme og P-gp-utskillelse (7-21). I størrelsesorden 20-40% av intestinal CYP3A4-aktivitet omgås ved RYGB, mens P-gp i større grad er uttrykt i distale deler av tarmen (21).

Sleeve gastrektomi gir raskere tømming av magesekken, mens RYGB gir senere tømming av magesekken. BPD-DS påvirker trolig ikke tiden før mageinnholdet tømmes i like stor grad. Legemidler som har stor grad av enterohepatisk resirkulasjon vil påvirkes av RYGB og BPD-DS ettersom disse inngrepene kobler tarmen utenom store deler av den proksimale tarmen og gallen vil skilles ut til mer distale deler. Ved sleeve gastrektomi hvor mageinnholdet passerer gjennom hele tarmen vil ikke enterohepatisk resirkulasjon påvirkes. Dette medfører altså at de ulike operasjonsmetodene kan påvirke farmakokinetikken av legemidler i ulik grad, og til og med motsatt (7, 8, 10, 11, 16, 17, 20).

Perorale depotpreparater og formuleringer med modifisert frisetting kan påvirkes betydelig og uforutsigbart, og slike formuleringer frarådes generelt til pasienter som har gjennomgått fedmekirurgi. Dette kommer blant annet av at økt pH i magesekken (som gjelder alle inngrepene beskrevet over) kan medføre endret henfall i magesekken, men også at den kortere transittiden (ved RYGB/BPD-DS) kan redusere muligheten til utnytte depoteffekten (7, 10, 14).

Teoretiske årsaker til endret absorpsjon er blant annet (7-23):
* De fleste perorale legemidler absorberes best i proksimal del av tynntarmen, som er den delen inntatt legemiddel ledes forbi ved RYGB og BPD-DS, noe som gir både redusert areal og eksponeringstid for slimhinnen.
* Formuleringen kan ha endret løselighet/oppløsning av legemidlet på grunn av pH-endring og/eller redusert eksponering for galle.
* Metabolisme av intestinale enzymer og effluksproteiner (spesielt CYP3A4, men også CYP2C19, P-glykoprotein og uridindifosfat-glukuronyltransferase (UGT)) og enterohepatisk resirkulering kan endres.
* Redusert transittid kan gi raskere og høyere toppkonsentrasjon av legemidler som absorberes godt, noe som også gjelder alkohol (7, 8, 23), men også medføre at depotformuleringer og formuleringer med modifisert frisetting ikke fungerer som tiltenkt.

I tillegg til dette kommer at endret kroppssammensetning og diett/kosthold under og etter vektnedgang kan påvirke både distribusjon av og behov for legemidler, og dette kan også endre seg betydelig underveis i tiden etter fedmekirurgi.

NSAIDs som eksempel
NSAIDs er et eksempel hvor fedmekirurgi gir fysiologiske endringer som påvirker de kjemiske betingelsene og øker bivirkningsrisikoen. NSAIDs er svake syrer (pKa 3-5) og vil forbli ikke-ionisert i en normal fysiologisk magesekk (pH = 1-3) inntil de kommer til tynntarmen. Hos pasienter som har gjennomgått RYGB øker imidlertid pH i magesekken til rundt 5. Denne økningen i pH øker ioniseringen og løseligheten av NSAIDs i magesekken, og medfører raskere tablettoppløsning (når pKa er lik pH er 50 % av legemidlet ionisert). I tillegg til at mer legemiddel vil være frigjort, vil magesekkens volum være redusert. Begge disse to faktorene medfører at konsentrasjonen av NSAIDs blir høyere i magesekken hos gastrisk bypass-opererte pasienter enn hos ikke-opererte. Denne fysiologiske forandringen kan dermed øke risikoen for sår og erosjon. Sår hos RYGB-pasienter er en vanskelig komplikasjon å behandle siden de ofte forekommer på anastomosen (marginal ulcers = MU). Hvis de ikke diagnostiseres og behandles tidsnok kan MU forårsake lekkasje fra tarmen eller fistler som krever reoperasjon. Fatale tilfeller er også rapportert. Ulcerasjon kan også forekomme i deler av magen som kan være vanskelig å undersøke endoskopisk etter kirurgi. I tillegg til den direkte irritasjonen på mageslimhinnen vil NSAIDs ha systemiske effekter (både hos pasienter som har gjennomgått fedmekirurgi og ikke-opererte) som påvirker mageslimhinnen. NSAIDs hemmer syklooksygenase (COX)-1 noe som medfører redusert prostaglandinsyntese og redusert produksjon av gastrisk slim som beskytter mageepitelet fra skade (10, 20).

På grunn av risikoen for ulcerasjon kan bruk av alternative smertestillende være nødvendig, slik som paracetamol, tramadol, og/eller opioider.

Konklusjon
Generelt mangler det data om konkrete legemidlers farmakokinetikk etter fedmekirurgi, og de data som foreligger har vist betydelige individuelle variasjoner. I tillegg til endret absorpsjon kan vektnedgangen etter fedmekirurgi påvirke både distribusjon av og behov for legemidler, og dette kan også endre seg betydelig underveis i tiden etter inngrepet.

Generelt anbefales det at man om mulig unngår perorale depotpreparater og formuleringer med modifisert frisetting til pasienter som har gjennomgått fedmekirurgi, hovedsakelig på grunn av risiko for redusert absorpsjon og terapisvikt. Det anbefales også at man unngår NSAIDs på grunn av risikoen for ulcerasjon.

Kunnskap om det enkelte legemiddels farmakokinetikk kan gi en teoretisk indikasjon på i hvilken grad fedmekirurgi kan påvirke absorpsjonen, men dosering bør titreres til effekt og eventuelt kritiske legemidler bør vurderes monitorert for å sikre pasienten nødvendig behandling.