Budskap:

• Behandling av sterke smerter hos pasienter som er under substitusjonsbehandling med buprenorfin kan by på særlige utfordringer.
• Ved substitusjonsbehandling brukes høyere doser buprenorfin enn ved smertebehandling. Sannsynligheten for redusert analgetisk effekt av fullagonister er derfor trolig større.
• Ved inadekvat smertelindring når buprenorfin kombineres med morfin kan det være hensiktsmessig å forsøke et opioid av fullagonist-type alene.

Buprenorfin
Virkningen av opioidanalgetika er avhengig av affinitet til ulike opioidreseptorer, om det enkelte legemidlet virker som en partiell eller full agonist, eller om det inaktiverer enkelte reseptortyper. Minst to av opioidreseptorene, MOR (µ-opioidreseptor) og KOR (ĸ-opioidreseptor) er assosiert med analgetisk effekt (1). Partielle agonister er legemidler som bindes til og aktiverer en gitt reseptor, men som ikke gir maksimal respons selv ved binding til 100 % av reseptorene. Dette i motsetning til fullagonister som har potensiale til å gi maksimal respons (2).

Buprenorfin har en kompleks farmakologisk aktivitet. Den smertelindrende effekten er hovedsakelig mediert gjennom partiell agonisme på MOR, som buprenorfin har høy affinitet for og dissosierer sakte fra. Buprenorfin har muligens også noe agonistisk virkning på KOR, men regnes oftest for å være en antagonist på denne reseptoren (1). I tillegg virker buprenorfin som agonist på DOR (d-opioid reseptor), samt som partiell agonist på ORL-1 (opioid-reseptor-lignende-reseptor-1) (3).

Buprenorfin sublingvaltabletter 2 og 4 mg er godkjent som substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet. Maksimalt anbefalt døgndose er 24 mg, og ifølge preparatomtalen skal denne døgndosen ikke overskrides. Når buprenorfin gis som substitusjonsbehandling vil den langsomme og reversible bindingen til MOR over en lengre periode redusere stoffbehovet hos opioidavhengige pasienter (4).

Buprenorfin indisert til behandling av smerter er markedsført som depotplaster, injeksjonspreparat og sublingvaltabletter. Smertestillende doser er normalt lavere enn de dosene som brukes til substitusjonsbehandling. Depotplaster med buprenorfin gis i doser fra 0,005 mg/time til 0,03 mg/time, mens injeksjonspreparat og sublingvaltabletter vanligvis gis i doser fra 0,2 til 0,4 mg hver 6.-8. time eller ved behov (4).

Kombinasjon av buprenorfin og andre opioider
Det er vanligvis ikke indikasjon for å kombinere to ulike opioider, verken ulike formuleringer av samme virkestoff eller ulike virkestoffer. Et unntak kan imidlertid være kreftbehandling der pasienten får basisbehandling med et depotpreparat kombinert med et opioid med kortere virketid for å behandle smertetopper (5). Smertebehandling av pasienter som får substitusjonsbehandling skal generelt følge vanlige retningslinjer for smertebehandling, men må likevel tilpasses den enkelte pasients bruk av substitusjonslegemiddel (6). Som hovedregel bør døgndosen av substitusjonspreparatet økes etter klinisk behov (7)

Buprenorfin er som nevnt en partiell opioidagonist på MOR, i motsetning til for eksempel morfin som er en full agonist. Fordi buprenorfin har høy affinitet til reseptoren, kan buprenorfin fortrenge andre MOR-agonister. Partiell agonistisk effekt på MOR, i tillegg til effekter på andre reseptorer, gir en form for takeffekt for både smertelindring, eufori og respirasjonsdepresjon. Den partielle antagonismen kombinert med sterk affinitet til opioidreseptorer innebærer også at buprenorfin i høye doser vil kunne antagonisere effektene av fulle opioidagonister. For eksempel kan administrasjon av buprenorfin i høy dose til en pasient som fra før av bruker høye doser morfin kunne redusere den samlede opioideffekten, og til og med utløse en abstinenstilstand. Motsatt vil en pasient som fra før av bruker høye doser buprenorfin kunne oppleve redusert effekt av tilleggsbehandling med andre opioider (1, 3, 8). Det kan altså være vanskelig å oppnå adekvat analgesi ved kombinasjon av en full agonist med høye doser buprenorfin. Det er også en potensiell risiko for overdose ved en slik kombinasjon, særlig når man prøver å overgå buprenorfins partielle agonisteffekt ved å gi høye doser fullagonist, eller når plasmanivåene av buprenorfin reduseres (4). I følge Legeforeningen er det et alternativ å skifte midlertidig til et opioid av fullagonisttype dersom man forventer at buprenorfin vil hindre tilstrekkelig smertelindring (9). Man bør imidlertid være oppmerksom på faren for abstinens dersom man senere går tilbake til buprenorfin etter en periode med fullagonist.

Dosering
Flere kilder beskriver en bjelleformet dose-responskurve for buprenorfin, hvor doser utover det som er anbefalt ikke nødvendigvis gir bedre effekt. Tvert imot kan den smertelindrende effekten bli dårligere. Dette forklares ved at buprenorfin ved høyere doser taper noe av sin agonistiske aktivitet, mens antagonistiske egenskaper blir mer fremtredende (1, 10).

En oversiktsartikkel som omhandler behandling av kroniske smerter påpeker at det i klinisk praksis ikke er observert verken bjelleformede dose-responskurver eller tak for analgetisk effekt av buprenorfin. Den antagonistiske effekten av buprenorfin i forhold til andre opioidanalgetika innenfor det terapeutiske doseringsintervallet ved smertebehandling synes også å være omdiskutert. Buprenorfin har høy affinitet til MOR, men vil ikke nødvendigvis okkupere alle reseptorene. I slike tilfeller vil det være en «reserve» der andre MOR-agonister kan bindes, og man kan dermed oppnå additive effekter (11). Det er likevel viktig å være oppmerksom på at doseringen av buprenorfin brukt i smertelindrende behandling som tidligere nevnt ofte er mye lavere enn det som brukes ved substitusjonsbehandling. Studier på buprenorfin som smertebehandling i kombinasjon med andre opioider kan derfor etter vår vurdering ikke nødvendigvis sammenliknes med buprenorfin i de dosene som brukes ved substitusjonsbehandling. Ved høye doser er det nærliggende å anta at en høyere andel av reseptorene er okkupert av buprenorfin, og at dette kan ha desto større betydning for effekten av andre fullagonister ved kombinasjonsbehandling.

KONKLUSJON
Buprenorfin er en partiell MOR-agonist som potensielt kan nedsette den smertelindrende effekten av fulle opioidagonister. Hvor stort problem dette er i praksis er omdiskutert, men det er sannsynlig at dette er av større betydning når buprenorfin brukes i høye doser, slik som ved substitusjonsterapi. Ved inadekvat smertelindring når buprenorfin kombineres med morfin kan det være hensiktsmessig å forsøke et opioid av fullagonist-type alene.