BUDSKAP

• Lang behandlingstid er viktig og kombinasjoner av ulike typer lokalbehandling er ofte nødvendig.
• Lokalbehandling med benzoylperoksid, lokale retinoider eller azelainsyre kan også bidra til redusert bruk av antibiotika og mindre resistensutvikling
• Lokalbehandling skal kontinueres ved behandling med perorale antibiotika, og vedlikeholdsbehandling med lokale midler er viktig etter all avsluttet peroral behandling.
• Perorale antibiotika er aktuelt ved moderat til alvorlig papulopustuløs akne uten effekt av godt utprøvd lokalbehandling i minst tre måneder.
• Det er lavere terskel enn tidligere for å starte med isotretinoinbehandling.

 

INNLEDNING
Den vanligste formen for akne er acne vulgaris, men det finnes også mange andre typer akne. De alvorligste variantene har dype knuter og lukkede sekker (cyster) i huden eller akutt sårdannende akne med allmennsymptomer. En annen type er utløst av ulike legemidler eller stoffer, som fenytoin, litium, jodider, androgener, systemiske steroider eller oljeprodukter (for eksempel hos mekanikere/maskinarbeidere). Denne typen omfatter også forverring av eksisterende akne på grunn av ansiktskosmetikk eller manipulasjon av ansiktshuden. En type akne kan også være utløst av pirking i huden på små akneutbrudd (1).

 

KJENNETEGN VED ACNE VULGARIS
Acne vulgaris rammer omtrent 80 prosent av alle tenåringer. Det er en kronisk, inflammatorisk hudsykdom som er lokalisert i talgkjertelfolliklene i seboroiske (talgrike) hudområder i ansikt og/eller på overkropp. Acne vulgaris kjennetegnes ved lukkede komedoner, åpne komedoner, røde knuter i huden på mindre enn fem millimeter i diameter (papler) og pussfylte hevelser i huden (pustler). Komedoner er «nupper» eller «hudormer», som resultat av opphopning av talg og avstøtte hudceller i utførselsgangens åpning. I alvorlige tilfeller av acne vulgaris kan det dannes knuter i huden som er større enn fem millimeter i diameter (noduler) og strukturer som er som lukkede sekker i huden, atskilt fra annet vev (cyster). Akne inndeles i mild, moderat og uttalt akne. Ved mild akne er det komedoner og over 10 papler og pustler i ansiktet. Ved moderat akne er det 10–40 komedoner og 10–40 papulopustler i ansiktet og eventuelt på overkropp. Uttalt akne kan være dype papulopustuløse lesjoner, over 40 papulopustler i ansiktet og/eller på overkropp eller akne med noduler og cyster (1, 2).

 

DIFFERENSIALDIAGNOSER
Differensialdiagnoser til acne vulgaris kan være rosacea og perioral dermatitt. Rosacea er lokalisert sentralt i ansiktet, med rødme, teleangiektasier (vasodilaterte kar) og pustler. Det er ikke komedoner ved rosacea, talgproduksjonen er normal. Perioral dermatitt er symmetrisk utbredelse av rødme, små papler og pustler i nedre del av ansiktet, men en oppklaringssone rundt munnen. Antibiotikabehandling kan gi pustler eller noduler rundt munn og neseåpning. Hos voksne kvinner kan akne være ledd i sykdommen polycystisk ovariesyndrom (1, 2).

 

Komedoner (Ikkeinflammatoriske lesjoner)
Lukket komedon («nupp»):

•     Hvit papel på 1–2 mm
•     Keratinpropp

Åpen komedon («hudorm»):

•     Mørkegrå papel på 1–2 mm
•     Utvidet keratinpropp
•     Opphopning av melaninpigment

^{Figur 1. komedoner}

Utvikling av akne – fire mekanismer

•     Komedondannelse
•     Økt talgproduksjon
•     Bakteriekolonisering (Propionibacterium acnes)
•     Inflammasjon

^{Figur 2. Utvikling av akne}

 

KOMPLIKASJONER OG MÅL MED BEHANDLINGEN
Alvorlige komplikasjoner av ubehandlet acne vulgaris er arr, som hypertrofiske arr og cikatriser (kan likne nedsunkne stempel i huden) og redusert livskvalitet. Målet med behandlingen er å oppnå et akseptabelt kosmetisk resultat og god livskvalitet, å forebygge cystedannelse, pigmentdannelse, varig arrdannelse og psykologiske problemer sekundært til komplikasjonene (1, 3).

 

UTVIKLING AV AKNE – FIRE MEKANISMER
I tilknytning til hvert hårstrå har vi i lærhuden en talgkjertel som omgir hårstrået over hårsekken. Det er fire hovedmekanismer som bidrar til utvikling av akne. Symptomene på akne vil variere avhengig av hvilke mekanismer som dominerer.

Den første er komedondannelse, altså tilstoppelse av utførselsgangen til talgkjertelen. Dette skjer både på grunn av økt celledeling og at overhudsceller ikke blir avstøtt fra hudoverflaten som normalt. Det medfører en opphopning av talgsekret og avstøtt epitel. En keratinholdig propp dannes i utførselsgangen, og gir opphav til økt opphopning av talg i kjertelen i form av en komedon. Komedoner er ikke-inflammatoriske lesjoner.

I mange tilfeller forekommer det også en økt produksjon av talg i talgkjertelen. Økt talgproduksjon er for eksempel vanlig tidlig i puberteten på grunn av økt produksjon av hormoner. Økt mengde talg gir økt trykk inne i kjertelen og det dannes grunnlag for utvikling av akne.

Propionibacterium acnes, en normalt forekommende bakterie i huden, hoper seg opp i talgkjertelens utførselsgang på grunn av det talgrike miljøet. Dette kalles bakteriekolonisering, og er den tredje mekanismen som bidrar til utviklingen av akne.

Bakteriene bidrar til økt nedbrytning av talg og dermed til frigjøring av stoffer som stimulerer en inflammatorisk respons i talgkjertelen. Det gir en inflammasjon tilknytning til talgkjertelen i lærhuden (2–5). Inflammasjon kjennetegnes blant annet ved rødhet, hevelse, ømhet og varmeøkning.

 

ANGREPSPUNKTER – LOKALE OG SYSTEMISKE AKNEMIDLER

1. Komedolytisk effekt ses ved bruk av benzoylperoksid, retinoid (adapalen) og azelainsyre lokalt og ved behandling med peroralt retinoid (isotretinoin). Salisylsyre lokalt har svak komedolytisk effekt (5).
2. Den økte talgproduksjonen hemmes av adapalen eller isotretinoin, benzoylperoksid og perorale antiandrogener.
3. Både benzoylperoksid og azelainsyre hemmer veksten av hudbakterien propionibacterum acnes. Lokal antibiotikabehandling (klindamycin liniment) bør begrenses grunnet resistensproblematikk. Peroral antibiotikabehandling

(tetrasyklin) kan bli aktuelt for å hemme bakteriekoloniseringen.

1. De lokale legemidlene med antiinflammatorisk effekt er adapalen og azelainsyre. Av de systemiske midlene har isotretinoin og tetrasyklin også antiinflammatorisk effekt (3–5).

 

Rådgivning i apotek (2, 4):

HUDPLEIE

•     Vask med vann og mild såpe (pH 5,5–6,5)
•     Unngå fete kremer
•     Velge vannbaserte produkter ved bruk av kosmetikk
•     Unngå å klemme på kviser
•     Sol kan gi forverring i ettertid

 

RESEPTFRI Behandling

•     Ved mild til moderat akne
•     Benzoylperoksid bør brukes i minimum 6 uker ved mild til moderat akne
•     Oppsøke lege ved manglende bedring etter 6 uker og ved forverring
•     Bivirkninger: Tørr hud, rødhet, flassing eller svie i huden
•     Benzoylperoksid skal trappes opp gradvis
•     Informer om at bivirkninger normalt vil avta
•     Informer om at benzoylperoksid avfarger klær

LOKALBEHANDLING

•     Behandle all hud i området
•     Vedlikeholdsdosering etter avtale med lege
•     Fet hud: gel/oppløsning
•     Tørr hud: krem/salve/lotion

Ved adapalen:

•     Unngå å bruk ved munnen
•     Påsmøres kveld for å unngå sollys

SYSTEMISK Behandling Antibiotika:

•     Unngå sollys ved bruk av tetrasykliner
•     Peroral antibiotika: Maks tre måneders behandling
•     Unngå bruk av tetrasyklin og isotretinoin samtidig (2–3 dager opphold)

Isotretinoin:

•     Anbefale fuktighetskrem samtidig grunnet uttørking av huden
•     Seponere lokalbehandling ved oppstart isotretinoin
•     Viktig med vedlikehold med lokalbehandling etter avsluttet kur med isotretinoin
•     Isotretinoin er teratogent. Krav om samtidig prevensjon.

P-piller med antiandrogener:

•     Økt risiko for blodpropp sammenliknet med andre p-piller
•     Kun akne som indikasjon

^{Figur 3. Rådgivning i apotek}

 

Behandling AV ACNE VULGARIS
Ved mild akne, med dominans av papler og pustler er benzolyperoksid førstevalg, gjerne i kombinasjon med adapalen. Ved dominans av komedoner er adapalen førstevalg, og azelainsyre andrevalg, da det tar noe lengre tid før effekt inntrer ved bruk av azelainsyre. Ved graviditet og amming er azelainsyre førstevalg i behandlingen av mild akne.

Ved moderat akne er førstevalget kombinasjon av benzoylperoksid (morgen) og adapalen (kveld) eller bruk av kombinasjonspreparat med benzoylperoksid (svakere styrke) og adapalen til kvelden. Også ved moderat akne er azelainsyre andrevalget. Lokalt antibiotikum kan eventuelt legges til ved manglende effekt etter seks til åtte uker. Grunnet resistensutvikling bør det utvises tilbakeholdenhet ved bruk av lokalt antibiotikum i aknebehandlingen (3–6). Behandling med
tetrasyklin peroralt kan være aktuelt etter minimum tre måneder med lokalbehandling, men det kan være nødvendig med kombinasjon av lokale midler, som benzoylperoksid og adapalen, i mer enn seks måneder (7). Kombinasjons-p-piller med antiandrogen effekt kan være aktuelt ved samtidig prevensjonsbehov, men må vurderes individuelt fordi de gir økt blodpropprisiko
(6, 8).

Lokalbehandling skal også forsøkes først ved de fleste tilfeller av uttalt akne. Ved utilstrekkelig effekt av lokal kombinasjonsbehandling er det viktig at lokalbehandlingen kontinueres under systemisk behandling med antibiotika. Tetrasyklin er førstevalg ved indikasjon for antibiotika, men er kontraindisert i andre og tredje trimester av svangerskapet. Makrolider (erytromycin) kan gis til gravide og ammende, dersom det er indisert. Terskelen er lavere enn tidligere for å behandle med isotretinoin (7), men dette forbeholdes fremdeles de med vedvarende uttalt akne, noduler, cyster eller arrdannende akne. Isotretinoin kan være fosterskadelig/teratogent og har en rekke alvorlige bivirkninger. Kombinasjons-p-piller med antiandrogen effekt kan vurderes (6).

 

LOKALBEHANDLING
Ved alle alvorlighetsgrader av acne vulgaris skal lokalbehandling ligge i bunn, med unntak av under behandling med isotretinoin. Det oppnås en synergistisk effekt av å påvirke ulike angrepspunkt lokalt, og tiden med systemisk antibiotikabehandling kan forkortes. Lokal aknebehandling benyttes også ofte som vedlikeholdsbehandling etter avsluttet systemisk behandling for å forebygge tilbakefall, som adapalen for eksempel noen ganger ukentlig eller benzoylperoksid i perioder (5, 6).

 

BENZOYLPEROKSID
Benzoylperoksid er aktuelt ved papulopustuløs akne i alle alvorlighetsgrader, også som vedlikeholdsbehandling. Benzoylperoksid benyttes i kombinasjon med adapalen ved moderat akne. Kombinasjonsbehandlingen ligger også i bunnen ved behov for systemisk antibiotika ved moderat og uttalt akne. Etter avsluttet systemisk behandling av ulikt slag kan benzoylperoksid benyttes for å forebygge tilbakefall. Det benyttes da i perioder, med innlagte behandlingspauser (9).

Bruk av benzoylperoksid lokalt fører til avskalling av overhuden og oppløsing av keratin som tilstopper talgkjertelens utførselsgang. På denne måten gir benzoylperoksid en komedolytisk effekt. I tillegg til redusert komedondannelse tilkommer en redusert talgproduksjon. Benzoylperoksid virker oksiderende og dermed bakteriedrepende. Propionibacterium acnes brytes ned, og det blir redusert omdanning av triglyserider til frie fettsyrer. Forbigående bivirkninger er tørr hud, rødhet, flassing og svie.

Benzoylperoksid selges som håndkjøpspreparat i Norge, og finnes i krem, gel, liniment og wash. Konsentrasjonen av benzoylperoksid er 5 % eller 10 %. I et kombinasjonspreparat (Epiduo) er det en kombinasjon av benzoylperoksid 2,5 % og adapalen. Kombinasjonspreparatet påføres til kvelden, som anbefalt ved adapalen alene, for å unngå sollys (10). Ved kombinasjon av benzoylperoksid og adapalen hver for seg, påføres benzoylperoksid morgen og adapalen kveld. Behandling med benzoylperoksid bør vare i minimum seks uker, men ved manglende effekt etter seks uker bør lege vurdere tilstanden. Dersom behandlingen skal vedvare, og ved kombinasjon med adapalen, bør behandlingen kontinueres over mange måneder.

 

ADAPALEN
Adapalen skal forsøkes først ved akne dominert av komedoner. Adapalen benyttes i kombinasjon med benzoylperoksid ved moderat til alvorlig akne, og som vedlikeholdsbehandling. Vedlikeholdsbehandling kan innebære bruk noen få ganger ukentlig, for å forebygge tilbakefall etter lokal eller systemisk behandling.

Adapalen er en retinoidliknende substans med antiinflammatoriske egenskaper. Adapalen binder seg til spesifikke retinoidsyrekjernereseptorer. På denne måten påvirkes dannelsen celler i utførselsgangen til talgkjertelen, man antar at differensieringen normaliseres, og resultatet blir redusert komedondannelse. I tillegg hemmes ulike deler av leukocyttresponsen i inflammasjonen, og omdannelsen av arakidonsyre til mediatorer som fremmer inflammasjon reduseres. Slik reduseres også de inflammatoriske aknekomponentene, som for eksempel papler og pustler. Effekt tilkommer først etter mange måneders bruk (7, 11). Adapalen er reseptpliktig behandling, og finnes i gel og krem. Tretinoin selges ikke lenger i Norge. Vitamin A-syren har teratogene egenskaper, og til tross for liten systemisk absorpsjon, er adapalen kontraindisert hos gravide.

 

AZELAINSYRE
Azelainsyre er andrevalget etter lokale retinoider ved dominans av komedoner ved mild og moderat akne (6). Det har effekt ved moderat/alvorlig akne og som vedlikeholdsbehandling. Azelain gir lite hudirritasjon og egner seg godt som førstevalg ved mild–moderat papulopustuløs akne hos personer med lett irritert hud/eksem (12). Azelainsyre er førstevalg hos gravide med mild grad av akne. Forbigående bivirkninger er blant annet brennende hudfølelse, kløe, rødhet, hudavskalling og tørr hud. Azelainsyre er en alifatisk dikarboksylsyre, som virker komedolytisk gjennom påvirkning av forhorningsprosessen i overhudcellene og antibakterielt ved å hemme veksten av Propionibacterium acnes og fettsyredannelsen. Azelainsyre fås kjøpt i Norge som Skinoren krem (20%) og Finacea gel (15%) (13).

 

SALISYLSYRE
Salisylsyre har svak komedolytisk effekt (5) og inngår i ulike reseptfrie produkter. Disse kan være aktuelle ved små akneutbrudd, med helt få lesjoner.

 

LOKAL ANTIBIOTIKA
Bruken av lokale antibiotika bør begrenses grunnet faren for resistensutvikling (2, 4, 5). Førstevalgene innen lokalbehandling av akne kan i mange tilfeller gjøre klindamycin liniment (Dalacin) overflødig. Dersom behandling er indisert, bør den kombineres med benzoylperoksid for å redusere faren for resistensutvikling (2–6).

 

SYSTEMISK ANTIBIOTIKA
Førstevalget ved indikasjon for systemisk antibiotikabehandling er tetrasykliner (lymesyklin eller doksysyklin) ved moderat og uttalt akne. Tetrasykliner virker både antibakterielt ved å virke på proteinsyntesen på ribosomene i cellecytoplasma, og antiiflammatorisk ved å hemme dannelsen av fettsyrer (3, 14).

 

Det er viktig at lokal aknebehandling kontinueres under systemisk behandling med tetrasyklin. Tetrasyklin kan gis ved uttalt akne i kombinasjon med lokalmidler, og ved manglende effekt av lokalbehandling ved moderat akne, men bør på grunn resistensfare begrenses til bruk etter at lokalbehandling er forsøkt tilstrekkelig lenge og minimum tre måneder. Tetrasyklin bør seponeres etter tre måneder (6). Eksponering for sollys bør unngås under bruk grunnet fare for bivirkninger.

Makrolider (erytromycin) er andrevalget, der tetrasyklin ikke kan benyttes, men makrolider er meget resistensdrivende (15). Hos gravide og ammende kan makrolider benyttes, dersom det er påkrevd med systemisk antibiotikum. Makrolider kan, ifølge en ny litteraturgjennomgang (16), også benyttes i første trimester av svangerskapet, men betegnes generelt som et andrevalg for gravide. Det er likevel viktig å understreke at nytten for mor må veies mot en mulig risiko for barnet, i dette tilfellet med tanke på hjertemisdannelser og pylorusstenose. I sju av ti studier fant man ingen sammenheng mellom bruk av makrolider og strukturelle misdannelser eller spontanabort. Det er likevel grunnlag for tilbakeholdenhet med bruk av makrolider mot akne i svangerskapet. Det må bemerkes at kunnskapsoppsummeringen har lagt vekt på umiddelbare svangerskapsutfall og ikke langtidsstudier.

 

ISOTRETINOIN
Isotretinoin er aktuelt ved tegn til noduler og cyster, ved arrdannende akne, kraftig inflammasjon og ved uttalt akne med utilstrekkelig effekt etter tre måneder med annen dokumentert behandling (6). Terskelen for tidlig bruk av isotretinoin i behandling av uttalt akne har blitt senket de siste årene (17). Definert dose per 1000 innbyggere per dag (DDD) for isotretinoin økte fra 0,45 i 2008 til 0,96 i 2014 (18).

Grunnet økt risiko for fosterskadelig effekt skal det kun utleveres resept på isotretinoin til 30 dagers bruk per resept til fertile kvinner, kun gyldig i sju dager etter utstedelse. For andre kvinner skal lege bekrefte på resepten at kvinnen ikke omfattes av begrensingen for fertile kvinner. Isotretinoin bør bare startes av hudlege eller av lege med god kjennskap til risikoen forbundet med behandlingen og med de nødvendige forskrivnings- og kontrollrutinene (19). Eventuell behandling med tetrasyklin må stoppes i minst to til tre dager før isotretinoin påbegynnes, for å unngå risiko for økt intrakranielt trykk (20).

 

ANTIANDROGEN
Kombinasjons-p-pille som inneholder antiandrogenet cyproteronacetat og østrogenet etinyløstradiol (for eksempel Diane) kan forskrives i enkelte tilfeller med moderat og alvorlig akne. Det brukes i mindre grad (7). Effekt inntrer ofte først etter flere måneder (2), ved at cyproteronacetat reduserer mengden sirkulerende androgener. Legemiddelet gir fullgod antikonsepsjonseffekt, men økt blodpropprisiko, og har kun indikasjon som aknebehandling (8).

 

KOSTHOLD
Ifølge en Cochrane-oversikt har noen få studier sett på om et kosthold med raskt nedbrytbare karbohydrater påvirker utviklingen av akne. Det er vist en tendens til økt antall aknelesjoner i én enkelt studie, men det var ikke et statistisk signifikant resultat (21).

 

ANTIBIOTIKARESISTENS
Siden acne vulgaris er en vanlig sykdom er antibiotikaresistens også et viktig tema ved behandling av sykdommen. Det er viktig å unngå lokalbehandling med antibiotika der man kan komme til målet med kombinasjoner av annen lokalbehandling, og å benytte disse lenge nok. Behandlingen blir mer effektiv når man angriper ulike mekanismer i patofysiologien, da midlene forsterker effekten av hverandre (synergisme). Dette kan bidra til å forkorte tiden med systemisk behandling med antibiotika (5). Tetrasykliner har indikasjon kun ved moderat til alvorlig papulopustuløs akne uten effekt av godt utprøvd lokalbehandling (i over tre måneder). Andrevalget erytromycin bør kun brukes på streng indikasjon grunnet svært resistensdrivende tendens. En lavere terskel for å starte behandling med isotretinoinbehandling ved alvorlig akne kan nok også bidra til at færre pasienter får reiterert sin resept på tetrasyklin. Aknebehandling med tetrasyklin bør maksimalt pågå i tre måneder.

 

OPPSUMMERING

•     Ansiktsakne skal behandles nesten ALLTID med lokalbehandling (også ved systemisk behandling med antibiotika)
•     Langvarig lokalbehandling ofte nødvendig
•     Gunstig med kombinasjoner av lokalbehandling
•     Lokalbehandling med antibiotika bør begrenses for å redusere resistensfaren
•     Lokalbehandling samtidig med en eventuell  antibiotikakur gir bedre effekt og reduserer resistensutvikling
•     Ingen lokalbehandling samtidig med isotretinoin utover fuktighetskrem
•     Unngå sol ved retinoider og tetracykliner
•     Prevensjon ved retinoider!
•     Lokalbehandling som vedlikeholdsbehandling etter kur!

Forslag til tiltak for å begrense antibiotikaresistens:

•     Unngå lokalbehandling med antibiotika
•     Lengre behandlingstid på annen lokalbehandling
•     Kombinasjoner av lokalbehandling
•     Tetrasykliner kun ved moderat til alvorlig papulopustuløs akne uten effekt av godt utprøvd lokalbehandling
•     Lavere terskel enn tidligere for å starte behandling med isotretinoinbehandling

^{Figur 4. Antibiotikaresistens}