RELIS hadde i 2017 vel femti henvendelser om litium fra helsepersonell, i hovedsak fra leger. Spørsmålene dreide seg om valg av dose, endring av dosering (morgen og kveld eller bare én gang om dagen), formulering (depot versus konvensjonell), interaksjoner med andre legemidler, maraton(!) og dehydrering, bivirkninger også videre. I denne artikkelen gjør vi en gjennomgang av et utvalg av egenskaper ved dette unike alkalimetallet samt noen prinsipper som kan være greit å ha kunnskap om i forbindelse med doseendring og monitorering av effekt/bivirkninger.

Egenskaper ved litium
Litium gis i form av et salt; litiumkarbonat, -sitrat eller -sulfat. Det har både antimanisk, antidepressiv og stemningsstabiliserende effekt. I tillegg forsterker litium virkningen av antidepressiva og kan virke antisuicidalt. Litium påvirker omsetningen av intracellulære ‘budbringere’ slik som inositolfosfat, som igjen er involvert i signalkaskaden til eksempelvis serotonin. Hvordan dette konkret gir den farmakoterapeutiske effekten er ukjent (1-3).

Indikasjon
Primær indikasjon for litium er profylakse mot bipolar affektiv sykdom hvor litium reduserer både antall og alvorlighetsgrad av tilbakefall. Litium er mer effektivt i å forebygge tilbakefall av manisk versus depressiv sykdom. Litium brukes også i noen tilfeller i akutt behandling av mani, men denne indikasjonen begrenses av at det kan ta inntil én uke å oppnå respons, noe som delvis skyldes at det tar tid å oppnå terapeutisk nivå i serum (og CNS). I tillegg kan det være vanskelig å monitorere serumkonsentrasjon med tanke på toksisitet hos en pasient som i mindre grad samarbeider. Som nevnt benyttes litium også ved unipolar depresjon, særlig som augmentering av andre antidepressiva hvor monoterapi ikke har gitt tilfredsstillende klinisk effekt (3-4).

Kortvarig behandling?
Intermitterende behandling med litium ser ut til å kunne forverre de naturlige svingningene av bipolar sykdom. De første månedene etter seponering er det observert høyere insidens av maniske tilbakefall enn det som normalt forventes, selv hos pasienter som har vært symptomfri i så lang tid som fem år. Flere oppslagsverk fraråder derfor klinikere å starte litiumbehandling dersom en ikke har intensjon om å fortsette behandlingen i minst tre år. Den naturlige implikasjon av dette er tilbakeholdenhet med å bruke litium til en pasient som motsetter seg dette, eller hos en pasient som er kjent for i varierende grad å være non-kompliant (3). Behandling med litium krever nøye monitorering og legemiddeletterlevelse, da terapeutisk område for serumkonsentrasjon er smalt og velavgrenset (3-8).

Dosering og monitorering av litium
Kan bivirkninger ha sammenheng med formuleringen?
Det er bare ett litiumpreparat registret i Norge, og dette er et depotpreparat med litiumsulfat (9). Formuleringer med andre salter, både konvensjonelle tabletter, mikstur og depotpreparater, kan skaffes etter søknad om godkjenningsfritak. Prinsipielt vil ikke formuleringen ha innvirkning på den terapeutiske effekten av litium, da dette er relatert til serumkonsentrasjonen av litium og mengden litium inntatt, noe som uansett skal følges ved serumkonsentrasjonsmålinger (3, 8). Det er beskrevet at depotformulering på generelt grunnlag kan gi færre mage/tarm-relaterte bivirkninger sammenlignet med konvensjonell formulering. Unntaket er diaréplager hvor frigivelse av litium i større deler av tarmen (mer distalt), kan gi økt insidens av diaré (8). Ved depotformulering vil pasienten få en lavere toppkonsentrasjon enn ved konvensjonell formulering (se også kinetikkavsnittet). Dette ser ut til å redusere forekomst og/eller intensitet av noen litiumrelaterte bivirkninger, som tremor, magekramper og kvalme, antall blæretømminger og kognitiv svekkelse (10, 11). Denne effekten vil også kunne variere fra depotformulering til depotformulering, uten at vi konkret har at gjennomgått alle tilgjengelige alternativ som kan skaffes via norske apotek.

Farmakokinetikk
Litium blir generelt svært godt absorbert og har tilnærmet 100 % biotilgjengelighet (ingen førstepassasjemetabolisme), noe som medfører at antall mmol litium administrert per dag er proporsjonal med serumkonsentrasjonsnivået ved likevekt (steady-state) (9). Toppkonsentrasjon i serum oppnås 4-5 timer etter inntak av depotformulering, og absorbsjonen fra depotformulering er tilnærmet fullstendig etter 8-12 timer. Litium elimineres renalt, og halveringstiden er derfor primært avhengig av renal eliminasjonskapasitet. Dette er også avhengig av salt- og vannbalansen. Dehydrering (mindre væske å fordele på, mindre utskillelse av litium) vil følgelig kunne gi høyere litiumkonsentrasjon med risiko for toksisitet. Økt saltinntak (natrium) vil gi økt utskillelse av natrium og dermed også litium, med den konsekvens at serumkonsentrasjonen av litium kan bli for lav (8).

Litium har lang distribusjonsfase, og av den grunn skal serumkonsentrasjonsmåling baseres på blodprøve tatt 12 timer etter siste dose (8). Flere oppslagsverk anbefaler at blodprøven tas på morgenen 12 timer etter kveldsdosen (2-3, 8). Halveringstiden er cirka 24 timer (men varierer fra pasient til pasient, alt fra 7 til 36 timer (unge voksne til eldre) (2, 12). Ved oppstart av litium anbefales det at første serumkonsentrasjonsmåling tas 5-7 dager etter første innledende dose (som bør være relativt lav for å redusere forekomst av bivirkninger under oppstart). Først etter 5-7 dager har det inntrådt en likevekt mellom tilførsel og eliminasjon av litium. Dersom dosen ikke endres (eller forhold hos pasienten endres) vil nivået av litium fluktuere mellom topp og bunn innenfor en likevektskonsentrasjon (steady-state). Dette gjelder også ved doseendring; ny måling tas etter 5-7 dager (3, 5, 8).

På grunn av proporsjonaliteten mellom inntak og serumnivå kan en på generelt grunnlag si at en pasient som har en serumkonsentrasjon på 0,3 mmol/L ved en døgndosering på 12 mmol morgen og kveld vil få en serumkonsentrasjon på 0,6 mmol/L ved en dose på 24 mmol morgen og kveld (samme formulering) (9). Korrekt dosering bør selvsagt monitoreres ved måling av serumkonsentrasjon, men ved justering av oppstarts- eller vedlikeholdsdose kan prinsippet benyttes.

Dosering – én eller to ganger daglig?
Anbefalt doseringsfrekvens varierer i hovedsak mellom fordeling på én eller to doser daglig. Preparatet som er registrert i Norge doseres vanligvis morgen og kveld (9). Ved dosering én gang pr døgn (kvelden) vil serumkonsentrasjonen ved likevekt være noe høyere (~25 %) enn ved samme totalmengde fordelt på to (eller tre) doser per døgn, ifølge oppslagsverket UpToDate. Dette forklares ved at den renale eliminasjonen av litium er lavere på natten enn om dagen, og ved 12-timers måling vil serumkonsentrasjonen dermed kunne ligge noe høyere (8). Samme oppslagsverk angir at tilnærmet alle studier som har undersøkt optimalt litiumnivå er basert på todelt doseringsregime (8). Uavhengig av om man doserer to eller èn gang om dagen er det derfor fortsatt anbefalt at serumkonsentrasjonen måles i prøve tatt 12 timer etter siste dose, og da fortrinnsvis etter kveldsdosen (3, 8, 12). Dosering én gang om dagen kan også medvirke til forbedret etterlevelse (enklere regime), og ser ikke ut til å være forbundet med en reduksjon i terapeutisk effekt (8, 10).

Ved dosering to ganger om dagen kan det imidlertid være greit å huske på at man måler en tilnærmet bunnkonsentrasjon ved 12-timersmåling grunnet nytt inntak etter at blodprøven er tatt. For pasienter som inntar hele døgndosen om kvelden vil serumkonsentrasjonen fortsatt reduseres med en 1/2 halveringstid (T1/2 ~24 timer), og en pasient som ligger på eksempelvis nivå 0,6 mmol/L på morgenen vil dermed ha en lavere bunnserumkonsentrasjon. Som nevnt i avsnittet om formulering gir depotformulering en lavere toppkonsentrasjon og en senere absorbsjon enn konvensjonell formulering. Dosering én gang om dagen av en depotformulering vil gi lavere bunnkonsentrasjon og kun én topp innenfor 24 timers intervallet sammenlignet med to ganger om dagen ved dosering morgen og kveld. Hos pasienter hvor rapporterte bivirkninger kan være relatert til antall serumkonsentrasjonstopper (peak-related), kan dette representere en mulig justeringsmulighet (8). En doseringsjustering fra to til én ganger per døgn må ledsages av serumkonsentrasjonsmåling da mulig redusert renal eliminasjon om natten samt større dose på en gang medfører økning i serumkonsentrasjon dersom samme totaldose gis (8). Pasientspesifikt litiumnivå samt justering kan diskuteres med laboratoriet hvor prøven er analysert. Det kan være at det for en enkeltpasient er riktig at serumkonsentrasjonsnivået ved 12 timer ligger litt høyere innenfor terapeutisk område ved dosering én gang i døgnet versus to ganger i døgnet. Dette tilpasses også klinikken (13).

Bivirkninger relatert til doseringsfrekvens
Polyuri og polydipsi (tørste) er vanlige bivirkninger ved litium, og man mistenker at tørsten oppstår sekundært til polyurien. Mekanismen bak er trolig en resistens mot antidiuretisk hormon (ADH) utløst ved at litium interfererer med ADHs fysiologiske effekt; mindre reabsorpsjon av vann. I de fleste studier ser denne effekten ut til å være mer plagsom enn alvorlig (funksjonelt), men ved langtidsbruk kan nyreskaden bli irreversibel. Om polyuri på et tidlig tidspunkt i litiumbehandling er en indikasjon på risiko for irreversibel skade er ikke klarlagt. Det diskuteres også om dosering én eller flere ganger om dagen innvirker på slik risiko, da dosering én gang om dagen gir en lavere bunnkonsentrasjon av litium som kan være gunstig med tanke på irreversibel nyreskade. Det er imidlertid vist at dosering én gang om dagen gir mindre urinproduksjon (kanskje relatert til lavere serumkonsentrasjon i større deler av døgnet), og slik sett kan det være et mulig virkemiddel hos pasient som plages med polyuri/ hyppig vannlatning (10, 11). Plutselig oppstått nokturi hos pasient kan være et tidlig tegn på at nyrenes konsentreringskapasitet reduseres, og er et symptom som bør følges opp (7).

Terapeutisk nivå
Anbefalt terapeutisk nivå for litium varierer noe fra oppslagsverk til oppslagsverk. I Farmakologiportalen er referanseområdet angitt å være 0,5 – 1,0 mmol/L. Ved forebyggende langtidsbruk av litium anbefales serumkonsentrasjoner i området 0,5- 0,8 mmol/L. Noen pasienter kan ha nytte av konsentrasjoner opp mot 1,0 mmol/L. Det finnes noe dokumentasjon for at litiumkonsentrasjoner ned mot 0,4 mmol/lL kan være adekvat ved profylaktisk behandling. Man ser sjelden ønsket klinisk effekt ved serumkonsentrasjoner under 0,3 mmol/L (12). Ved påvist lavt nivå er det generelt viktig å sikre seg at pasienten har tatt medisinen som foreskrevet, slik at man ikke eventuelt justerer dosen på uriktig grunnlag.

Grense for toksisk serumkonsentrasjon relatert til overdosering over tid (kronisk intoksikasjon) er også nokså klar. Mild grad av toksisitet inntreffer generelt ikke før ved nivåer over 1,5 mmol/L. Nivåer over 2,0 mmol/L kan gi koma og kramper, og regnes som alvorlige (potensielt dødelige) (3, 4, 8). Tidlige symptom på intoksikasjon er mer uttalte bivirkningsplager, spesielt tiltakende kvalme/oppkast, magesmerter, appetittløshet, økende tremor, ataksi, taleforstyrrelser og andre nevromuskulære fenomener (2).

I tillegg til monitorering av serumkonsentrasjon av litium skal nyrefunksjon (s-kreatinin), tyreoideafunksjon (TSH, fritt T4), kroppsvekt, blodtrykk, EKG og s-elektrolytter inkludert kalsium følges under behandlingen. Initialt gjøres hyppige målinger, etter hvert sjeldnere, men ikke sjeldnere enn hver 6. måned (2). Noen medisiner kan medføre økning i nivået av litium i blod, blant annet gjelder det noen mye brukte betennelsesdempende medisiner (NSAIDs). Pasienter som bruker litium, bør alltid huske å fortelle om litiumbruk ved forskrivning av nye medisiner (2)

OPPSUMMERING
Litium er fortsatt et aktuelt legemiddel, noe antall henvendelser til RELIS antyder. Ved bruk av litium eller ved vurdering av bruk av litium er det viktig at pasienten og legen er innforstått med at serumkonsentrasjonsmåling er et viktig verktøy for å monitorere behandlingen. Hos pasient med klinisk effekt hvor serumkonsentrasjonen ligger i terapeutisk område, men pasienten opplever plagsomme bivirkninger, det være seg kvalme, diaré, hyppig vannlatning, tremor også videre, kan en endring av totaldose, doseringsfrekvens samt formulering representere ulike justeringsmuligheter. Ved slik justering av behandlingen vil vi imidlertid understreke viktigheten av at dette gjøres på riktig beslutningsgrunnlag. Behandlende lege må ta hensyn til eventuelt interagerende medisiner, behandlingsetterlevelse, samt endrede forhold hos pasienten (redusert nyrefunksjon eller dehydrering).