BUDSKAP

• Ketoacidose er en metabolsk acidose som kan oppstå hos diabetikere. Sjeldne, men alvorlige, livstruende og noen ganger fatale tilfeller er rapportert hos pasienter som behandles med SGLT2-hemmere, også i Norge
• Risikosituasjoner hvor pasienter kan være ekstra utsatt kan være i sammenfall med infeksjon, kirurgi, alkoholinntak
• Pasienter med diabetes er i mange tilfeller opplært til å måle blodglukose under samtidig sykdom. SGLT2-hemmere kan maskere en glukoseøkning som pasienten ellers ville ha reagert på. Opplæring i bruk og tolkning av måling av ketoner i urin ved hjelp av ketonsticks kan være et risikominimerende tiltak hos pasienter som behandles med SGLT2-hemmere
• Symptomer og tegn på diabetisk ketoacidose er godt beskrevet i pakningsvedlegg, og vil være nyttig å henvise til ved utlevering av legemidlene

Innledning
Oppdaterte råd om risiko for diabetisk ketoacidose under pågående behandling med SGLT2-hemmerne kanagliflozin, dapagliflozin og empagliflozin ble publisert av Statens legemiddelverk (SLV) i mars 2016 (1). RELIS har mottatt flere bivirkningsmeldinger (som forventet) etter publisering av rådene. Mekanismen bak er ikke fullstendig avklart og RELIS har sett nærmere på mistenkt patofysiologi.

Ketoacidose – en metabolsk acidose
Diabetes mellitus er den vanligste årsaken til ketoacidose. En metabolsk acidose skyldes økt hydrogenionkonsentrasjon av alle andre årsaker enn økt CO2-nivå, vanligvis dannelse av metabolske syrer (2). Ved ubehandlet eller dårlig regulert diabetes grunnet insulinmangel kan ikke cellene ta opp glukose. Sekundært oppstår en hyperglykemi grunnet manglende opptak av glukose i celler, økt glykogenolyse og glukoneogenese. Grunnet redusert tilgang på glukose økes lipolysen i fettvev, og lipolysen gir et høyt nivå av frie fettsyrer i plasma. Ved oksidasjon av disse fettsyrene dannes det mer acetyl-coenzym A enn det som kan utnyttes i sitronsyresyklus for å danne ATP. Overskuddet av acetyl-coenzym blir i stedet omdannet acet-eddiksyre og videre til (beta)-hydroksysmørsyre (hovedsakelig i leveren), såkalte ketonlegemer eller ketosyrer. Opphopning av de patologiske syreanionene acetoacetat (ketonsyre) og b-hydroksybutyrat (syre, egentlig ikke keton) fører til lav pH og negativ base excess (bruker opp HCO3-. Aceton dannes videre ved at acet-eddiksyre dekarboksyleres, og gir den karakteristiske lukten hos slike pasienter (2, 3). Pasienten vil i tillegg ofte være sløvet og ha dårlig allmenntilstand. Ketosen gir abdominale symptomer som magesmerter, kvalme og brekninger (1, 2 )

SGLT2-hemmere og ketoacidose – ikke alltid forhøyet blodglukose
Diabetisk ketoacidose oppstår vanligvis når insulinnivået er for lavt (diabetes type 1), og ledsages vanligvis av høyt blodglukosenivå (> 14 mmol/L) (2). SLV påpeker i rådene nevnt innledningsvis at SGLT2-hemmere er assosiert med diabetisk ketoacidose med moderat økt blodglukosenivå (1). En slik atypisk presentasjon av diabetisk ketoacidose kan potensielt forsinke diagnostiseringen og behandlingen (4).

Patofysiologi
Den underliggende mekanismen ved SGLT2-hemmer-relatert diabetisk ketoacidose er ikke fullt ut klarlagt. SGLT2-hemmerne senker blodglukosen ved å øke utskillelsen i av glukose i nyrene (redusert reopptak) (1). Reduksjon av blodglukose gir redusert insulinsekresjon fra pankreas, som igjen fører økt lipolyse (samme som skjer ved sult). Økt grad av lipolyse gir økt nivå av fettsyrer med mulig økt dannelse av ketonlegemer i leveren. SGLT2-hemmerene er også assosiert med økt utskillelse av glukagon hvor reduksjon av insulin/glukagon-ratio gir ytterligere stimulering av lipolysen. Dette bidrar ytterligere fettsyrefrisetting, som hos enkelte kan disponere for utvikling av ketose (6). Det er også funnet SGLT2-reseptorer på alfa-celler i pankreas, hvor inhibering stimulerer frigivelse av glukagon som igjen bidrar til å redusere insulin/glukagon-ratio (5, 6).

I tillegg til å påvirke forholdet mellom insulin og glukagon, diskuteres det om SGlT2-hemmerne disponerer for ketoacidose ved å redusere forbruket av ATP (ATP brukes for reopptak av glukose) i proksimale tubuli. Dette fører til at prosesser som aktivt danner ATP reduseres da ATP ikke lagres. En slik prosess er metabolisme av glutamin til NH4+ og HCO3- + ATP, noe som også reduserer nyrens produksjon av ammoniakk. Ved redusert produksjon av NH4+, som vanligvis kan binde til ß-hydroksybutyrat, vil økt produksjon av ß-hydroksybutyrat (fra lipolyse) måtte bindes til et annet kation (Na+ eller K+). Dette gir et nettotap av HC03-gjennom nyrene som muliggjør utvikling av acidose (6).

Ved utvikling av diabetisk ketoacidose kjenner man ikke eksakt til hvor det ‘tipper’ over for kroppen med hensyn til kompensasjon for økt ketonproduksjon, men behandling med SGLT2-hemmerne kan altså medvirke i en eskalerende prosess hvor kroppen endrer energikilde (6).

Hvilke råd bør pasienten få?
Legemiddelverket anbefaler at pasienter oppfordres til i å oppsøke lege om de merker symptomer på diabetisk ketoacidose, slik som kvalme, oppkast, nedsatt matlyst, magesmerter, tørste, rask pust, uttalt slapphet og døsighet (1). I en kasuistikk hvor forfatterne konkluderte med at pasienten utviklet ketoacidose under behandling med SGLT2-hemmer, poengterer forfatterne at pasienter som behandles med SGLT2-hemmere bør instrueres i også å monitorere ketonlegemer i urin, særlig ved redusert allmenntilstand, uavhengig av glukosenivå målt med hjemmeutstyr. Påvisning av ketonlegemer kan være en indikasjon på patologisk prosess i kroppen, og legekontakt kan være aktuelt (5).

Faktorer i pasientens anamnese som kan disponere for ketoacidose bør vurderes før oppstart/fortsettelse av behandling med SGLT2-hemmere. Dette omfatter blant annet økt insulinbehov som følge av akutt sykdom, mangelfull ernæring, tilstander med dehydrering, alkoholmisbruk eller planlagte større kirurgiske inngrep (1).

Bivirkningsdata i Norge
Dapagliflozin og empagliflozin kom på det norske markedet henholdsvis i 2012 og 2014. Dersom vi begrenser oss til bivirkningsrapporter innsendt etter tidspunkt for utsendelse av brevet fra SLV, finner vi høsten 2017 om lag 20 meldinger hvor ketoacidose/diabetisk ketoacidose er rapportert assosiert med bruk av SGLT2-hemmere. Blodglukose var i noen av tilfellene kun lett til moderat forhøyet. Flesteparten av tilfellene er av alvorlig karakter og har ført til sykehusinnleggelse med behov for væsketerapi. Rapportene inneholder i varierende grad informasjon om samtidig legemiddelbruk og disponerende faktorer som kan ha bidratt til å utløse ketoacidose. Eksempler på disponerende faktorer er blant annet samtidig sykdom (infeksjon, dehydrering), kirurgi, bytte av diabetesregime med reduksjon i insulindose og alkoholinntak (7)*; altså i sammenhenger som det advares mot i oppdatert sikkerhetsinformasjon fra SLV(1).

RÅD TIL FARMASØYTEN
Data fra reseptregisteret viser at det i 2016 var vel 14 000 unike brukere av SGLT2-hemmere i Norge (hentet minimum en resept), en oppgang på ~5 000 fra cirka 9 000 brukere i 2015. Vel halvparten av de som fikk en resept i 2016 var over 60 år (8). Dette indikerer at tallet over pasienter med diabetes som mottar behandling med denne legemiddelgruppen er økende (8). Ved ekspedisjon av resept med SGLT2-hemmer bør farmasøyten som et risikominimerende tiltak sørge for at pasienten er kjent med tegn og symptomer på ketoacidose.

Statens legemiddelverk og RELIS minner ellers om at SGLT2-hemmerne er under særlig overvåking.

*Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.